在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，漸凍癥）長期以來都是一個醫(yī)學(xué)重大難題。這種致命的神經(jīng)退行性疾病以運動神經(jīng)元的進行性退化和死亡為特征，患者通常會逐漸喪失肌肉控制能力，導(dǎo)致肌肉萎縮、癱瘓，最終因呼吸衰竭而死亡。
盡管近年來對 ALS 的研究不斷深入，但其確切的發(fā)病機制仍未完全明確，尤其是對于占所有病例約 90% 的散發(fā)性 ALS（sALS）。
2025年3月11日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所張曉榮團隊與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所馬元武團隊合作，在 Nature Neuroscience 期刊發(fā)表了題為：Mitochondrial respiratory complex IV deficiency recapitulates amyotrophic lateral sclerosis 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，線粒體呼吸鏈復(fù)合體IV（CIV）缺陷可能是導(dǎo)致散發(fā)性 ALS（sALS）發(fā)病的重要原因。
ALS 的分類與 CIV 的關(guān)聯(lián) CIV 缺陷與 ALS 的密切聯(lián)系
ALS 分為家族性 ALS（fALS）和散發(fā)性 ALS（sALS）兩種類型。fALS 由多種基因突變引起，而 sALS 的病因尚未明確，但有研究揭示了一些關(guān)鍵線索。研究發(fā)現(xiàn)，約一半的 sALS 患者存在線粒體 DNA 編碼的線粒體呼吸鏈復(fù)合體IV（CIV）亞基突變。
線粒體是細胞的能量工廠，而 CIV 是線粒體呼吸鏈中的關(guān)鍵復(fù)合體，負責(zé)細胞的能量代謝。那么線粒體 CIV 是否在 sALS 中發(fā)揮作用，以及發(fā)揮怎樣的作用？
張曉榮團隊與馬元武團隊合作，通過分析漸凍癥患者的大腦組織，發(fā)現(xiàn)其存在嚴重的 CIV 缺陷，并通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，CIV 高表達的患者生存時間更長，進一步證明 CIV 缺陷可能是 ALS 發(fā)病的關(guān)鍵因素。
圖1. 不同類型ALS患者大腦運動神經(jīng)元均有顯著的CIV缺陷
線粒體基因組（mtDNA）編碼 CIV 亞基缺陷導(dǎo)致 ALS 疾病表型
基于前期工作建立的大鼠線粒體 DNA 編輯技術(shù)——轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物（TALE）介導(dǎo)的線粒體基因組編輯技術(shù)，研究團隊成功構(gòu)建了 mtDNA 編碼 CIV 亞基的神經(jīng)元特異性敲除大鼠，研究發(fā)現(xiàn) CIV 亞基（COXI、COXII 和 COXIII）的突變后，發(fā)現(xiàn)這些突變大鼠逐漸表現(xiàn)出人類 ALS 樣病理癥狀，包括運動神經(jīng)元選擇性丟失、肌肉萎縮和癱瘓。值得注意的是，這種神經(jīng)元特異性 CIV 缺陷的大鼠模型，在病理特征和疾病進展上與人類 ALS 患者高度相似。這一成果突破了傳統(tǒng)核基因突變模型的局限性，為研究ALS的發(fā)病機制和治療方法提供了寶貴的動物模型。
圖2. 線粒體CIV亞基缺陷大鼠導(dǎo)致ALS疾病表型
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：CIV 缺陷引發(fā)的多層面病理變化
CIV 表達降低與患者生存期縮短相關(guān)
研究團隊通過對 40 例 sALS 患者的血液樣本分析發(fā)現(xiàn)，約 40% 的患者存在 CIV 亞基缺陷；不同類型 ALS 患者大腦皮層和脊髓運動神經(jīng)元均有顯著的 CIV 缺陷。進一步分析 329 例 ALS 患者的誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）來源的運動神經(jīng)元數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，CIV 表達水平較低的患者生存期顯著縮短。這表明 CIV 缺陷不僅是 ALS 的潛在病因，還與疾病的嚴重程度密切相關(guān)。
選擇性運動神經(jīng)元丟失
在 CIV 缺陷的大鼠模型中，研究團隊發(fā)現(xiàn)僅運動神經(jīng)元（尤其是α運動神經(jīng)元）表現(xiàn)出顯著的丟失，而其他類型的神經(jīng)元則相對正常。這種現(xiàn)象與臨床 ALS 患者中觀察到的病理特征一致，揭示了 CIV 缺陷對運動神經(jīng)元的特異性毒性作用。
神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）退化與肌肉萎縮
ALS 患者通常伴隨肌肉萎縮，這是由于 NMJ 的退化，導(dǎo)致神經(jīng)失去對肌肉的有效支配。在 CIV 缺陷的大鼠模型中，研究團隊觀察到 NMJ 的顯著退化，表現(xiàn)為神經(jīng)末梢與肌肉接頭的脫離，以及肌肉纖維的萎縮。這些病理變化與人類 ALS 患者的肌肉癥狀高度相似，進一步證實了 CIV 缺陷在 ALS 發(fā)病過程中的關(guān)鍵作用。
神經(jīng)炎癥與細胞死亡
研究團隊通過對 CIV 缺陷大鼠脊髓組織的單細胞核RNA測序（snRNA-seq）分析發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞（大腦中的免疫細胞）被顯著激活，神經(jīng)炎癥、細胞凋亡和突觸可塑性相關(guān)基因的異常表達。這些結(jié)果表明，CIV 缺陷不僅直接損傷神經(jīng)元，還通過引發(fā)神經(jīng)炎癥，進一步加劇神經(jīng)元的損傷和死亡。
研究團隊采集了40例已故sALS患者的血液樣本，發(fā)現(xiàn)其中50%的患者攜帶“6692A缺失”突變。該突變導(dǎo)致線粒體中COX亞基I（COXI）的終止密碼子提前出現(xiàn)。為了進一步驗證這一突變與ALS之間的關(guān)系，研究人員建立了攜帶相同突變的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)突變大鼠在運動行為、病理變化和分子水平上都表現(xiàn)出與人類ASL一致的癥狀。這是迄今為止第三個、同時也是首個通過線粒體DNA點突變成功模仿人類ALS疾病特征的動物模型。這一模型的建立，對于未來進一步揭示ALS致病機制和治療方法極為重要。這項工作可被認為是ALS領(lǐng)域一項重要的進展。
這項研究證實了CIV缺陷與ALS之間的因果關(guān)系，為理解ALS的發(fā)病機制提供了新的視角。
該工作建立了首個以線粒體缺陷為核心的ALS動物模型，突破了傳統(tǒng)核基因突變模型的局限性，在ALS研究領(lǐng)域中具有里程碑式的重要意義！
張曉榮團隊從線粒體的角度探索衰老和神經(jīng)退行的奧秘，目前受到蔡磊公益基金資助致力于漸凍癥的治療。誠邀有志于探索神經(jīng)退行和衰老的博士后加入我們的研究團隊！聯(lián)系方式：zhangxiaorong@ihcams.ac.cn
馬元武團隊致力于基因編輯工具的研發(fā)和疾病動物模型的創(chuàng)制；并基于疾病動物模型資源，開展神經(jīng)相關(guān)基因功能和致病機制研究。歡迎對基因編輯技術(shù)、疾病模型創(chuàng)制和線粒體神經(jīng)疾病感興趣的碩士生、博士生及博士后研究人員加入團隊。聯(lián)系方式： j2012110009@pumc.edu.cn
基因工程大鼠資源庫（https://ratresource.cnilas.org/），是由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所馬元武團隊建立的國內(nèi)首個大鼠資源庫，目前擁有大鼠品系330余種，包括系列工具和疾病大鼠模型。歡迎廣大科研人員合作、共享使用。聯(lián)系人：關(guān)老師；郵箱：guanfeifei@sina.com；電話：010-67776394。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41593-025-01896-4
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