在現代醫學(xué)領(lǐng)域，mRNA 脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）技術(shù)的出現，為多種疾病的治療帶來(lái)了新的曙光。這一技術(shù)到底是什么，它如何發(fā)揮作用，又有著(zhù)怎樣的應用前景呢？讓我們一起來(lái)深入了解。
一、mRNA 脂質(zhì)納米顆粒是什么
mRNA 脂質(zhì)納米顆粒就像是一個(gè)微小的 “包裹”，由多種脂質(zhì)成分組成，主要包括可電離陽(yáng)離子脂質(zhì)、輔助脂質(zhì)、膽固醇和聚乙二醇（PEG）脂質(zhì)（圖 1）。可電離陽(yáng)離子脂質(zhì)就像一把 “鑰匙”，決定了 mRNA 的傳遞和轉染效率；輔助脂質(zhì)則像 “加固材料”，確保包裹的穩定性；膽固醇能調節膜的流動(dòng)性，維持包裹的結構；PEG 脂質(zhì)可以延長(cháng)包裹在體內的循環(huán)時(shí)間，讓它不容易被免疫系統清除。這個(gè) “包裹” 的核心是 mRNA，它攜帶了制造特定蛋白質(zhì)的指令，而外殼則具有良好的生物相容性，能夠保護 mRNA 并幫助它進(jìn)入細胞。
圖 1 mRNA 脂質(zhì)納米顆粒的組成和模型：(a) 用于遞送治療性核酸的代表性脂質(zhì)的化學(xué)結構。(b) 多層囊泡（洋蔥狀）。(c) 具有納米結構核心的顆粒。(d) 均勻的核 - 殼結構。
二、mRNA 脂質(zhì)納米顆粒的工作機制
當 mRNA 脂質(zhì)納米顆粒被注入體內后，它會(huì )隨著(zhù)血液循環(huán)到達不同的組織和細胞。根據 LNPs 外表面脂質(zhì)分子的特性，它們可以與細胞膜上的蛋白質(zhì)相互作用，從而介導 mRNA - LNPs 與特定細胞膜的結合，并啟動(dòng) LNPs 的內吞作用。進(jìn)入細胞后，LNPs 會(huì )形成內體，只有一小部分 mRNA - LNPs 能夠成功從內體中釋放出來(lái)，讓 mRNA 進(jìn)入細胞質(zhì)。在核糖體等細胞器的幫助下，mRNA 開(kāi)始翻譯過(guò)程，最終成功表達出外源蛋白，完成對細胞功能的調節
三、mRNA 脂質(zhì)納米顆粒的靶向遞送
（一）細胞靶向
免疫細胞在許多疾病中都起著(zhù)關(guān)鍵作用，因此成為了 mRNA - LNPs 的重要靶點(diǎn)。比如，研究人員開(kāi)發(fā)出了針對白細胞的 LNPs，通過(guò)將其與靶向抗體結合，能夠將治療性核酸遞送到白細胞中，從而調節免疫反應，治療炎癥性腸病等疾病。樹(shù)突狀細胞（DCs）和 T 細胞也是重要的靶點(diǎn)。針對 DCs 的 LNPs 可以激活免疫反應，而針對 T 細胞的 LNPs 則在癌癥治療中展現出巨大潛力，如通過(guò)遞送 CAR mRNA 生成 CAR - T 細胞來(lái)識別和殺死腫瘤細胞。
（二）組織靶向
通過(guò)調整 LNPs 中脂質(zhì)的比例，還可以實(shí)現對不同器官的靶向。例如，SORT（選擇性器官靶向）納米顆粒能夠將核酸精準地遞送到肝臟、肺部和脾臟等器官。其中，肺靶向的 SORT LNPs 與肝靶向的 LNPs 具有不同的蛋白質(zhì)冠，這使得它們能夠選擇性地富集在不同器官（圖2）。此外，還有一些技術(shù)可以篩選出針對特定組織的 LNPs，為治療各種疾病提供了有力手段。
圖2 選擇性器官靶向（SORT）技術(shù)實(shí)現肝臟和肺部特異性 mRNA 遞送：添加季銨 PEG 脂質(zhì)后，肝臟靶向的蛋白質(zhì)冠富含 ApoE，肺部靶向的蛋白質(zhì)冠富含 Vtn，從而實(shí)現肺部特異性遞送。
四、mRNA 脂質(zhì)納米顆粒在治療中的應用
（一）癌癥治療
癌癥嚴重威脅著(zhù)人類(lèi)健康，傳統治療方法存在諸多局限性。mRNA - LNPs 技術(shù)為癌癥治療帶來(lái)了新的希望。一方面，它可以在體內表達治療性抗體，調節癌癥細胞并激活免疫系統。例如，通過(guò) mRNA - LNP 疫苗可以刺激機體產(chǎn)生針對腫瘤的免疫反應，激活 CD4 + 和 CD8+ T 淋巴細胞，從而殺死腫瘤細胞（圖 3）。另一方面，對于一些腫瘤抑制基因功能缺失的癌癥，如攜帶 TP53 突變的肝癌和非小細胞肺癌，通過(guò) mRNA - LNPs 遞送可以恢復這些基因的功能，誘導腫瘤細胞凋亡。目前，一些 mRNA - LNP 癌癥疫苗正在進(jìn)行臨床試驗，有望為癌癥治療帶來(lái)新的突破。
圖3 mRNA - LNP 癌癥疫苗示意圖：mRNA - LNP 疫苗激活樹(shù)突狀細胞（DCs），DCs 將腫瘤相關(guān)抗原呈遞給 T 細胞，激活 T 細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。
（二）傳染病治療
mRNA 疫苗是對抗傳染病的創(chuàng )新免疫策略。在新冠疫情期間，Moderna 的 mRNA - 1273 和 Pfizer/BioNTech 的 BNT162b2 等 mRNA 疫苗展現出了卓越的預防效果和安全性。這些疫苗能夠快速誘導機體產(chǎn)生免疫反應，包括 CD4 + 和 CD8+ T 細胞反應，對控制疫情起到了關(guān)鍵作用。此外，mRNA 技術(shù)還可用于開(kāi)發(fā)針對流感、艾滋病、狂犬病等多種傳染病的疫苗，為全球公共衛生事業(yè)提供有力支持。
（三）遺傳病治
許多遺傳病目前尚無(wú)有效的治療方法，而 mRNA - LNP 技術(shù)為遺傳病的治療帶來(lái)了新的思路。對于由單基因缺陷引起的疾病，如囊性纖維化和地中海貧血，mRNA - LNP 技術(shù)可以通過(guò)修復或替換異常基因來(lái)治療疾病。在治療囊性纖維化時(shí)，可通過(guò) mRNA - LNP 技術(shù)引入能夠修復 CFTR 基因突變的 mRNA 序列，改善患者的肺功能。此外，針對一些遺傳性代謝疾病，通過(guò) LNP - mRNA 制劑補充缺失的關(guān)鍵酶，也能夠延緩疾病進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量。
五、挑戰與展望
盡管 mRNA - LNP 技術(shù)取得了顯著(zhù)進(jìn)展，但仍面臨一些挑戰。例如，目前的遞送效率、組織特異性靶向性還有待提高，部分脂質(zhì)成分可能存在毒性，且 mRNA 在體內的表達時(shí)間較短，需要多次注射，這可能引發(fā)免疫反應。不過(guò)，研究人員正在積極探索解決方案，如優(yōu)化脂質(zhì)成分、開(kāi)發(fā)新的靶向技術(shù)等。未來(lái)，隨著(zhù)技術(shù)的不斷發(fā)展，mRNA - LNP 技術(shù)有望在更多疾病的治療中發(fā)揮重要作用，為患者帶來(lái)更多的希望。
mRNA 脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)作為一種創(chuàng )新的治療手段，在癌癥、傳染病和遺傳病等領(lǐng)域展現出了巨大的潛力。雖然目前還面臨一些挑戰，但隨著(zhù)研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，相信它將為人類(lèi)健康事業(yè)做出更大的貢獻。
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