肝細(xì)胞癌（HCC）是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因（僅次于肺癌和結(jié)直腸癌），術(shù)后復(fù)發(fā)率約為 70%。準(zhǔn)確預(yù)測肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，有助于優(yōu)化臨床管理并改善患者預(yù)后。
然而，現(xiàn)有的分期系統(tǒng)（例如 TNM、BCLC），在準(zhǔn)確預(yù)測肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)方面仍有改進(jìn)空間，尤其是對于早期肝細(xì)胞癌。預(yù)測效果不佳的一個潛在原因在于，這些方法未能充分考慮腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)的空間異質(zhì)性（例如免疫細(xì)胞的分布）和相互作用。
2025年3月12日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）/中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部孫成教授、劉連新教授團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Spatial immune scoring system predicts hepatocellular carcinoma recurrence 的研究論文。
該研究通過整合空間多組學(xué)數(shù)據(jù)和人工智能（AI）分析，提出了一個基于空間免疫特征的新型肝細(xì)胞癌（HCC）復(fù)發(fā)預(yù)測系統(tǒng)——TIMES（腫瘤免疫微環(huán)境空間評分系統(tǒng)），并通過功能試驗(yàn)闡明了肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的免疫學(xué)基礎(chǔ)，揭示了 SPON2 在 NK 細(xì)胞功能中的關(guān)鍵作用，為改善肝細(xì)胞癌預(yù)后和癌癥免疫治療策略帶來了雙重突破。
肝細(xì)胞癌（HCC）中的腫瘤微環(huán)境（TME）具有顯著的空間異質(zhì)性，不同腫瘤區(qū)域的免疫細(xì)胞組成各不相同。
先天免疫系統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）細(xì)胞已成為早期肝細(xì)胞癌潛在的預(yù)后指標(biāo)。NK 細(xì)胞活性增強(qiáng)以及其在腫瘤內(nèi)的浸潤程度提高，與生存結(jié)局改善有關(guān)。然而，患者腫瘤內(nèi) NK 細(xì)胞的確切空間分布及其對預(yù)后的潛在影響尚未得到充分表征。
此外，腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的空間分布與轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有關(guān)，這表明免疫細(xì)胞在腫瘤不同區(qū)域的定位可能會影響肝細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)。
盡管如此，目前的臨床策略主要依賴于對腫瘤特征的組織病理學(xué)分層，而未考慮腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞表型的空間背景，這需要對全切片圖像（WSI）進(jìn)行分析以及借助人工智能（AI）驅(qū)動的空間分析。
為了解決這些局限性并充分發(fā)揮空間免疫分析的潛力，研究團(tuán)隊(duì)將空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和多重免疫組化（mIHC）數(shù)據(jù)與人工智能（AI）驅(qū)動的分析相結(jié)合，從而能夠描繪出肝細(xì)胞癌（HCC）組織侵襲前沿（IF）和腫瘤中心（TC）中 NK 細(xì)胞的空間分布情況及其與術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性。
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)并驗(yàn)證一種基于關(guān)鍵免疫標(biāo)志物空間表達(dá)模式的預(yù)測肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評分系統(tǒng)——TIMES（Tumour Immune MicroEnvironment Spatial，腫瘤免疫微環(huán)境空間）。
此外，研究團(tuán)隊(duì)通過體外和體內(nèi)模型闡明了 SPON2+ NK 細(xì)胞在肝細(xì)胞癌（HCC）進(jìn)展和復(fù)發(fā)中的功能作用，為觀察到的預(yù)后模式提供了機(jī)制上的見解。利用 WSI 分析和 AI 驅(qū)動的空間分析，研究團(tuán)隊(duì)將肝細(xì)胞癌（HCC）患者的危險(xiǎn)分層推進(jìn)到了現(xiàn)有臨床因素之外。TIMES 評分系統(tǒng)在肝細(xì)胞癌（HCC）的預(yù)后準(zhǔn)確性方面邁出了新的一步，而功能研究闡明了肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的免疫學(xué)基礎(chǔ)。
具體來說，通過空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)，發(fā)現(xiàn)了非復(fù)發(fā)患者的腫瘤侵襲前沿（IF）富集 CD3- CD57+ 成熟 NK 細(xì)胞，其密度與無病生存期顯著正相關(guān)；通過多重免疫組化（mIHC），驗(yàn)證了 IF 區(qū)域高密度 CD57+ NK 細(xì)胞對預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測價(jià)值。
通過空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和單細(xì)胞 RNA 測序，研究團(tuán)隊(duì)篩選出 5 個空間表達(dá)模式與復(fù)發(fā)相關(guān)的基因：SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM、HLA-DRB1。通過基于 XGBoost 的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，整合這幾個標(biāo)志物的空間分布（分布于 IF、TC 區(qū)域），研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 TIMES 評分系統(tǒng)。
在 231 例肝細(xì)胞癌患者的多中心隊(duì)列中，TIMES 評分系統(tǒng)的預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá) 82.2%，特異性達(dá) 85.7%，顯著優(yōu)于 TNM 系統(tǒng)和 BCLC 系統(tǒng)（準(zhǔn)確率在 51%-53%）。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解析了 SPON2+ NK 細(xì)胞的功能機(jī)制，SPON2+ NK 細(xì)胞高表達(dá) IFNγ 和穿孔素，增強(qiáng)對腫瘤的浸潤和細(xì)胞毒性，并通過 IFNγ 信號與 CD8+ T 細(xì)胞直接接觸，激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答，抑制腫瘤生長。小鼠模型實(shí)驗(yàn)顯示，在 NK 細(xì)胞中特異性敲除 Spon2 基因的小鼠，腫瘤生長加速，免疫細(xì)胞浸潤減少，證實(shí)了 SPON2 在抗腫瘤中的核心作用。
總的來說，這項(xiàng)研究開發(fā)的 TIMES 評分系統(tǒng)可識別早期肝細(xì)胞癌（HCC）的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，輔助術(shù)后管理；發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了 SPON2 作為 NK 細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)控因子，或?yàn)樵鰪?qiáng)癌癥免疫治療（例如 NK 細(xì)胞療法）提供新靶點(diǎn)。
此外，研究團(tuán)隊(duì)還提供了配套的在線工具（https://sun.times.ustc.edu.cn/），支持臨床醫(yī)生上傳病理圖像自動生成 TIMES 評分和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的綜合報(bào)告，從而推動精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）孫成教授、劉連新教授及新加坡科學(xué)技術(shù)研究局 Joe Yeong 教授為論文共同通訊作者；賈耿介教授（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳基因組研究所）、賀培崎博士（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)）、戴天力博士生（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)）與 Denise Goh 研究員（新加坡科學(xué)技術(shù)研究局）為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08668-x
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