細(xì)胞實際上是一個脂質(zhì)膜包裹著的水溶液，其中存在著 DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物分子，這些生物分子與水分子之間存在著大量復(fù)雜的相互作用，從而影響著它們的穩(wěn)定性和功能。
RNA 作為中心法則中承上啟下的角色，主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，與水分子產(chǎn)生了復(fù)雜的動態(tài)相互作用，這些作用如何影響其結(jié)構(gòu)和功能，目前還知之甚少。
2025年3月11日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 以加速上線形式發(fā)表了來自中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)張凱銘、斯坦福大學(xué) Rhiju Das、Wah Chiu 團(tuán)隊的題為：Complex water networks visualized by cryogenic electron microscopy of RNA 的研究論文。
該研究展示了一種通過冷凍電鏡圖密度、統(tǒng)計和化學(xué)指標(biāo)以及分子動力學(xué)模擬來揭示圍繞生物分子（RNA）的剛性水和柔性水的方法，揭示了 RNA 結(jié)構(gòu)中的復(fù)雜水網(wǎng)絡(luò)，拓展了冷凍電鏡在捕捉動態(tài)水網(wǎng)絡(luò)方面的潛力。這些發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了對 RNA 結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和功能的理解，也標(biāo)志著 RNA 結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究進(jìn)入新階段，還為未來研究生物分子水合作用提供了新的方法學(xué)參考。
1982 年，Thomas Cech 在四膜蟲中發(fā)現(xiàn)了一種沒有蛋白質(zhì)參與的具備酶催化活性的 RNA——核酶（Ribozyme），他也因這一發(fā)現(xiàn)獲得了 1989 年諾貝爾化學(xué)獎。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊通過冷凍電鏡（cryo-EM）對高度水合分子——四膜蟲核酶上的水進(jìn)行了研究，其分辨率分別為 2.2埃 和 2.3 埃。
研究團(tuán)隊通過采用結(jié)合可分辨性和化學(xué)參數(shù)的分割引導(dǎo)的水和離子建模（SWIM）方法，自動對核酶的核心中的水分子和鎂離子（Mg2+）進(jìn)行了建模和交叉驗證，從而發(fā)現(xiàn)了 RNA 周圍的復(fù)雜水網(wǎng)絡(luò)。
剛性結(jié)合水：在 RNA 核心區(qū)域（如P4-P6結(jié)構(gòu)域）觀察到高度有序的水分子，介導(dǎo) RNA 非經(jīng)典相互作用（如堿基間氫鍵橋接），驗證了 X 射線晶體學(xué)中已知的水位點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)多個新的水位點(diǎn)。
動態(tài)柔性水：在非共識區(qū)域，冷凍電鏡密度與分子動力學(xué)模擬的擴(kuò)散水網(wǎng)絡(luò)高度吻合，表明這些區(qū)域存在高流動性的柔性水分子，傳統(tǒng)原子模型難以捕捉。
該研究首次系統(tǒng)揭示了 RNA 內(nèi)部水網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性與動態(tài)性，為理解 RNA 折疊、催化及溶劑效應(yīng)提供了原子級視角。表明了水分子不僅僅是RNA折疊的溶劑，還在 RNA 的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、催化活性和功能調(diào)控中發(fā)揮重要作用，特別是 RNA 核心區(qū)域的復(fù)雜水網(wǎng)絡(luò)，可能是 RNA 能夠在生理條件下穩(wěn)定并高效催化的關(guān)鍵。
該研究還提供了一種新的 RNA 結(jié)構(gòu)研究思路，結(jié)合冷凍電鏡、分子動力學(xué)模擬和自動化水分子建模，為 RNA 的功能研究開辟了新的方向。這一突破也可能對 RNA 藥物設(shè)計、RNA 生物傳感器等領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
此外，該研究還證明了冷凍電鏡不僅能解析剛性水，還能通過密度特征反映動態(tài)水網(wǎng)絡(luò)，推動了冷凍電鏡在動態(tài)溶劑化研究中的應(yīng)用邊界，為理解“水-生物分子”相互作用提供了新范式。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08855-w
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