血液是生命的源泉，為機(jī)體輸送氧氣與營養(yǎng)物質(zhì)，帶走體內(nèi)廢物，并提供免疫防御。然而，人的一生長達(dá)百年，但大部分血細(xì)胞的一生才百余天，甚至只有幾天。因此，人體需要通過造血干細(xì)胞（HSC）的分裂分化以源源不斷地產(chǎn)生新的血細(xì)胞。
在一生中，所有細(xì)胞都會(huì)不斷積累遺傳變異，這被稱為體細(xì)胞突變。造血干細(xì)胞也不例外，在人類中，這些體細(xì)胞突變會(huì)在 70 歲以后導(dǎo)致血液發(fā)生顯著變化。年輕人體內(nèi)多達(dá) 20 萬個(gè)干細(xì)胞負(fù)責(zé)造血，而在老年人體內(nèi)，超過一半的血液是由數(shù)量大幅減少的干細(xì)胞克隆產(chǎn)生的，這些克隆細(xì)胞在個(gè)體一生中不斷擴(kuò)增，老年人體內(nèi)的這些干細(xì)胞克隆會(huì)引發(fā)衰老相關(guān)疾病，并可能發(fā)展成癌癥。
一種理論認(rèn)為，造血干細(xì)胞不斷積累的體細(xì)胞突變可能是人類衰老表型的基礎(chǔ)，這也解釋了為什么人體為什么會(huì)隨著年齡的增長而失去彈性復(fù)原力。然而，這一理論是否具有普遍性并同樣適用于其他哺乳動(dòng)物，尚未被闡明。
2025年3月5日，英國Wellcome Sanger 研究所和美國貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Clonal dynamics and somatic evolution of haematopoiesis in mouse的研究論文。
該研究通過大規(guī)模的單細(xì)胞測序鑒定出小鼠造血干細(xì)胞的全基因組體細(xì)胞突變，結(jié)果表明，人類和小鼠的造血干細(xì)胞在其一生中的演變方式存在巨大差異，在老年人類血液中觀察到的劇烈變化不會(huì)發(fā)生在老年小鼠身上。這些發(fā)現(xiàn)為影響組織衰老的關(guān)鍵因素提供了新的認(rèn)識(shí)。
造血系統(tǒng)通過生成供氧的紅細(xì)胞、免疫細(xì)胞和血小板來維持哺乳動(dòng)物的生命。在人類中，血細(xì)胞生成約占每天細(xì)胞更新量的86%——每天產(chǎn)生約2800億個(gè)血細(xì)胞。這一過程依賴于一系列祖細(xì)胞，這些祖細(xì)胞依次放大細(xì)胞輸出，形成分化的血細(xì)胞，而這些祖細(xì)胞又來源于異質(zhì)性的造血干細(xì)胞庫。
與所有體細(xì)胞一樣，造血干細(xì)胞會(huì)隨著年齡的增長而不斷積累體細(xì)胞突變。在人類中，一些突變促進(jìn)細(xì)胞適應(yīng)性，從而驅(qū)動(dòng)這部分造血干細(xì)胞產(chǎn)生更多的克隆子代。這種“造血克隆”雖然在年輕人中水平很低，但在老年人中卻普遍存在，并導(dǎo)致血細(xì)胞克隆多樣性的急劇喪失。更重要的是，造血克隆是血液淚癌癥和年齡相關(guān)非癌癥疾病的已知危險(xiǎn)因素。然而，這種體細(xì)胞進(jìn)化模式是否也是其他物種造血衰老的普遍特征尚不清楚。
為了探究這個(gè)問題，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠造血干細(xì)胞的發(fā)育、血液生成以及在小鼠生命周期中的變化進(jìn)行了深入研究。近交系小鼠已被廣泛用于研究造血過程，并建立干細(xì)胞生物學(xué)的基本原則。最常見的品系C57BL/6J，其中位壽命為28個(gè)月，僅為人類壽命的1/35，并且能夠重現(xiàn)人類的許多衰老表型。
研究流程圖
研究團(tuán)隊(duì)從年輕和老年小鼠中分離出干細(xì)胞和祖細(xì)胞，在1845個(gè)單細(xì)胞克隆中鑒定了超過22萬個(gè)全基因組體細(xì)胞突變。一般來說，小鼠積累體細(xì)胞突變的速度比人類快20倍，但統(tǒng)計(jì)分析顯示，小鼠的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞每年累積大約45個(gè)體細(xì)胞突變，這一速度僅比人類祖細(xì)胞高出大約三倍。
這表明，在人類、小鼠乃至廣泛的哺乳動(dòng)物中，造血干細(xì)胞很可能通過某種特殊的保護(hù)機(jī)制來減少自身累積的體細(xì)胞突變。
系統(tǒng)發(fā)育模式表明，干細(xì)胞和多能祖細(xì)胞庫是在胚胎發(fā)生過程中建立的，之后它們在個(gè)體的整個(gè)生命周期中平行獨(dú)立地自我更新，并分化為祖細(xì)胞和外周血細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，人類的造血干細(xì)胞庫為2-20萬個(gè)，但在小鼠的造血干細(xì)胞庫也出奇的大——在整個(gè)生命周期中穩(wěn)定增長到約7萬個(gè)細(xì)胞，大約每6周自我更新一次。
這也引發(fā)了一個(gè)有趣的問題——為什么小鼠這種體型小、壽命短的哺乳動(dòng)物也需要如此多的造血干細(xì)胞？這是否是一種能夠快速應(yīng)對(duì)環(huán)境挑戰(zhàn)的進(jìn)化適應(yīng)？對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)表示，除突變損傷外，干細(xì)胞數(shù)量和細(xì)胞分裂速率等因素對(duì)于影響生物體一生中的衰老模式也至關(guān)重要。
小鼠干細(xì)胞中的群體動(dòng)態(tài)和選擇
在人類老年人中通?？梢詸z測到關(guān)鍵的體細(xì)胞突變，這些突變會(huì)導(dǎo)致一部分造血干細(xì)胞“脫穎而出”變?yōu)樵煅寺 Ａ钊梭@訝的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與人類血液衰老模式形成鮮明對(duì)比，小鼠在其一生中保持多樣化的造血干細(xì)胞，而不會(huì)像人類一樣在生命的后期僅保留幾個(gè)適應(yīng)性強(qiáng)的造血克隆。
此外，雖然靶向測序顯示，在小鼠的衰老過程中，小部分的、擴(kuò)增的造血克隆在生命的后期占比更大、數(shù)量更多，表現(xiàn)出與人類相似的選擇景觀。但其差異水平非常小，這意味著與人類不同，它們很少處于顯著水平，因此不會(huì)在老年小鼠中引起任何問題。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋為什么與年齡相關(guān)的血液疾病在老年小鼠中不太常見。
小鼠正常衰老過程中的克隆性造血功能
由此看來，我們需要更全面地了解決定組織在生物體生命周期中如何衰老的因素。一些生物過程，例如DNA突變在細(xì)胞中積累的速率，此前被普遍認(rèn)為與物種壽命成等比例。但這項(xiàng)研究表明，造血干細(xì)胞對(duì)這種情況具有進(jìn)化保護(hù)，年齡相關(guān)變化只會(huì)在擁有更長壽命的物種中才能發(fā)揮作用。
已知的造血克隆驅(qū)動(dòng)因素的健康景觀
總的來說，這項(xiàng)發(fā)表于Nature的研究揭示了哺乳動(dòng)物中血液種群動(dòng)態(tài)的保守特征，以及短壽命小鼠中與年齡相關(guān)的造血干細(xì)胞的克隆動(dòng)力學(xué)及其選擇景觀。這些發(fā)現(xiàn)為理解塑造血液生成維持與衰老的進(jìn)化過程提供了全新的見解，為干細(xì)胞生物學(xué)提供了一個(gè)全新的研究框架，為抗衰老研究開辟新途徑。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08625-8
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