阿爾茨海默?。ˋD）是一種破壞性且不斷惡化的神經(jīng)認(rèn)知障礙，是癡呆癥的主要病因。直到最近，阿爾茨海默病的治療方法都缺乏改變疾病進(jìn)程的效果，被診斷出患有阿爾茨海默病的患者都會(huì)不可避免地出現(xiàn)認(rèn)知能力的衰退，且這種衰退會(huì)逐漸嚴(yán)重。
針對(duì)該疾病進(jìn)行的干預(yù)嘗試主要集中在淀粉樣蛋白假說(shuō)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)假說(shuō)這兩種疾病發(fā)病機(jī)制上。在許多使用單克隆抗體試圖清除大腦中的淀粉樣蛋白卻屢屢失敗之后，美國(guó) FDA 在 2021 - 2024 年期間批準(zhǔn)了三種單克隆抗體藥物——Lecanemab、Aducanumab 和Donanemab。
然而，Lecanemab 與21.5% 的淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）以及腦萎縮持續(xù)進(jìn)展有關(guān)，還導(dǎo)致了26.4% 的輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率；Aducanumab 與35% 的 ARIA-水腫（ARIA-E）風(fēng)險(xiǎn)和 19% 的 AIAR-出血（ARIA-H）風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；Donanema 與36.8% 的 ARIA-E 或 ARIA-H 風(fēng)險(xiǎn)為有關(guān)，且有報(bào)告會(huì)誘發(fā)炎癥和腦出血。因此，有必要繼續(xù)開(kāi)發(fā)新的阿爾茨海默病治療新策略。
2025年3月10日，Longeveron 公司和邁阿密大學(xué)的研究人員在 Nature 子刊Nature Medicine上發(fā)表了題為：Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial的臨床研究論文。
這項(xiàng)異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療輕度阿爾茨海默病的隨機(jī)對(duì)照 2a 期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，該療法安全且顯示出初步療效，達(dá)到了主要和次要重點(diǎn)，支持開(kāi)展進(jìn)一步的 3 期臨床試驗(yàn)。
阿爾茨海默病（AD）以認(rèn)知衰退、腦萎縮和神經(jīng)炎癥為特征。現(xiàn)有抗淀粉樣蛋白的單克隆抗體藥物雖有效，但存在淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA）以及相關(guān)腦水腫或腦出血等風(fēng)險(xiǎn)。
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）療法通過(guò)促血管生成、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，或?yàn)榘柎暮Ｄ√峁┬碌闹委煵呗浴?/p>
研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照 2a 期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估異體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞療法 Laromestrocel 在輕度阿爾茨海默病患者中的安全性、耐受性及初步療效，并探索其對(duì)腦萎縮和神經(jīng)炎癥的影響。
該臨床試驗(yàn)共有 49 名患者參與，他們按照 1:1:1:1 分為四組：
組1：安慰劑（4次輸注，n=12）；
組2：25M 細(xì)胞（1次）+安慰劑（3次，n=13）；
組3：25M 細(xì)胞（4次，n=13）；
組4：100M 細(xì)胞（4次，n=11）；
臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)為治療后 4 周內(nèi)嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率。次要終點(diǎn)為 39 周時(shí)復(fù)合阿爾茨海默病評(píng)分（CADS）、認(rèn)知功能（MoCA、MMSE）、日常生活能力（ADCS-ADL）及腦體積變化（MRI）。
結(jié)果顯示，該臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)達(dá)成：各組嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率無(wú)顯著差異（組1為0%，組2為7.7%，組3為7.7%，組4: 9.1%），無(wú)輸注反應(yīng)、過(guò)敏或淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA）事件。
與安慰劑組相比，治療組在第 39 周評(píng)估時(shí)有臨床改善，在復(fù)合阿爾茨海默病評(píng)分方面和認(rèn)知功能方面，治療組較安慰劑組有改善。
臨床評(píng)估
在腦體積變化方面，治療組較安慰劑組大腦萎縮減緩了 48.4%，其中左側(cè)海馬區(qū)萎縮減少 61.9%，且與 MMSE 評(píng)分變化相關(guān)。此外，治療還顯示出了大腦炎癥減輕，血管內(nèi)皮功能改善。
腦體積變化情況
從治療機(jī)制上來(lái)說(shuō)，間充質(zhì)干細(xì)胞療法 Laromestrocel 通過(guò)分泌抗炎因子（例如TIMP-2、VEGF）和免疫調(diào)節(jié)作用，可能保護(hù)血腦屏障、減少神經(jīng)炎癥，間接減緩淀粉樣蛋白和tau病理?yè)p傷。
相比現(xiàn)有的單克隆抗體藥物，間充質(zhì)干細(xì)胞療法 Laromestrocel 的安全性更高，無(wú)ARIA 及相關(guān)腦水腫或腦出血風(fēng)險(xiǎn)，其多靶點(diǎn)作用（抗炎、促血管生成）可能延緩疾病進(jìn)展，且適合與其他療法聯(lián)用。
該研究首次證實(shí)了 Laromestrocel 在阿爾茨海默病患者中的安全性，并顯示減緩腦萎縮和認(rèn)知衰退的潛力，為基于間充質(zhì)干細(xì)胞的阿爾茨海默病細(xì)胞療法奠定了基礎(chǔ)。這些數(shù)據(jù)也支持進(jìn)一步開(kāi)展更大規(guī)模的 3 期臨床試驗(yàn)，并延長(zhǎng)治療和隨訪時(shí)間。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03559-0
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