腸道病毒 71 型（EV-A71）是一種單股正鏈 RNA 病毒，是手足口?。℉FMD）的主要病原體，主要影響 5 歲及以下的嬰幼兒，對嬰幼兒的健康和生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅。EV-A71 可通過直接和間接皮膚接觸傳播。因此，迫切需要利用人源細(xì)胞創(chuàng)建新的皮膚模型，以研究該病毒的生物學(xué)和發(fā)病機(jī)制，并便于進(jìn)行藥物篩選。
2025年3月13日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院冷泠團(tuán)隊在 Nature 子刊Nature Communications上發(fā)表了題為：A skin organoid-based infection platform identifies an inhibitor specific for HFMD的研究論文。
該研究開發(fā)了一種基于人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的皮膚類器官（hiPSC-SO）感染平臺，成功鑒定出了手足口?。℉FMD）的特異性抑制劑。
在過去的十年中，EV-A71 已成為亞太地區(qū)公共衛(wèi)生的嚴(yán)重威脅。不幸的是，目前還沒有特異性的抗病毒藥物可以用于臨床治療這種感染。因此，我們需要合適的細(xì)胞和動物模型來更好地了解 EV-A71 的發(fā)病機(jī)制，并幫助開發(fā)有效藥物。
迄今為止，還沒有任何一種 EV-A71 動物模型能夠再現(xiàn)人類疾病的所有方面。這些模型可能在 EV-A71 感染人類的組織嗜性、主要病毒復(fù)制位點和疾病表現(xiàn)方面表現(xiàn)出多樣性。因此，迫切需要開發(fā)新技術(shù)來發(fā)現(xiàn)新的靶點和評估潛在的治療方法和藥物。
人類多能干細(xì)胞（hPSC）在體外具有自組織形成復(fù)雜類器官（Organoid）的能力，這些 3D 類器官模擬了人類天然器官的結(jié)構(gòu)和功能，能夠在體內(nèi)模擬器官發(fā)育和疾病。近年來，多種人類類器官模型被建立，為體外疾病研究提供了新的 3D 平臺。
體外模型對于理解疾病的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)治療靶點以減輕傳染病對公眾健康的有害影響至關(guān)重要。由于傳統(tǒng)的 2D 細(xì)胞模型不能在器官水平上準(zhǔn)確模擬復(fù)雜的微環(huán)境，而體內(nèi)動物模型則表現(xiàn)出物種差異，人類干細(xì)胞來源的類器官成為一種很好的替代方法。
由人類多能干細(xì)胞生成的皮膚類器官由復(fù)層表皮、富含脂肪的真皮、色素毛囊、皮脂腺以及由神經(jīng)元和雪旺細(xì)胞組成的神經(jīng)束組成。皮膚類器官已被應(yīng)用于 SARS-CoV-2、猴痘病毒及金黃色葡萄球菌等微生物感染模型，顯示出其作為研究病原體感染機(jī)制和評估藥物療效的工具的強(qiáng)大潛力。因此，利用皮膚類器官可以成為研究 EV-A71 感染對皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)影響的有力策略。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊以人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的皮膚類器官（hiPSC-SO）作為 EV-A71 感染的模型，首次構(gòu)建了 EV-A71 感染皮膚類器官的單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，以研究 EV-A71 感染的毒力、分子特征和發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了皮膚類器官內(nèi)的多種細(xì)胞類型，包括表皮細(xì)胞、毛囊細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，均表達(dá) EV-A71 受體，并且易受 EV-A71 感染，并進(jìn)一步揭示了其中成纖維細(xì)胞和表皮細(xì)胞是 EV-A71 的主要靶細(xì)胞，EV-A71 感染可降解細(xì)胞外膠原蛋白，從而可能加速皮膚衰老。
該研究還發(fā)現(xiàn)，EV-A71 可通過細(xì)胞自噬以及整合素/Hippo-YAP/TAZ 信號通路介導(dǎo)表皮細(xì)胞損傷，從而促進(jìn)祖細(xì)胞的過度增殖，可能促進(jìn)腫瘤發(fā)生。
基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊確定了一種與自噬相關(guān)的蛋白質(zhì)HMGB1為 EV-A71 的藥物靶點，并發(fā)現(xiàn)了一種抑制劑——NSC167409，其在體外和體內(nèi)模型中均表現(xiàn)出顯著抑制EV-A71 復(fù)制，并減輕炎癥和祖細(xì)胞異常增殖。
總的來說，這項研究表明，人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的皮膚類器官（hiPSC-SO）可作為研究皮膚傳染病的感染疾病模型，為篩選藥物以確定候選病毒治療藥物提供了寶貴資源。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-57610-2
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