腸道病毒 71 型（EV-A71）是一種單股正鏈 RNA 病毒，是手足口?。℉FMD）的主要病原體，主要影響 5 歲及以下的嬰幼兒，對嬰幼兒的健康和生命構成嚴重威脅。EV-A71 可通過直接和間接皮膚接觸傳播。因此，迫切需要利用人源細胞創(chuàng)建新的皮膚模型，以研究該病毒的生物學和發(fā)病機制，并便于進行藥物篩選。
2025年3月13日，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院冷泠團隊在 Nature 子刊Nature Communications上發(fā)表了題為：A skin organoid-based infection platform identifies an inhibitor specific for HFMD的研究論文。
該研究開發(fā)了一種基于人類誘導多能干細胞來源的皮膚類器官（hiPSC-SO）感染平臺，成功鑒定出了手足口?。℉FMD）的特異性抑制劑。
在過去的十年中，EV-A71 已成為亞太地區(qū)公共衛(wèi)生的嚴重威脅。不幸的是，目前還沒有特異性的抗病毒藥物可以用于臨床治療這種感染。因此，我們需要合適的細胞和動物模型來更好地了解 EV-A71 的發(fā)病機制，并幫助開發(fā)有效藥物。
迄今為止，還沒有任何一種 EV-A71 動物模型能夠再現(xiàn)人類疾病的所有方面。這些模型可能在 EV-A71 感染人類的組織嗜性、主要病毒復制位點和疾病表現(xiàn)方面表現(xiàn)出多樣性。因此，迫切需要開發(fā)新技術來發(fā)現(xiàn)新的靶點和評估潛在的治療方法和藥物。
人類多能干細胞（hPSC）在體外具有自組織形成復雜類器官（Organoid）的能力，這些 3D 類器官模擬了人類天然器官的結構和功能，能夠在體內(nèi)模擬器官發(fā)育和疾病。近年來，多種人類類器官模型被建立，為體外疾病研究提供了新的 3D 平臺。
體外模型對于理解疾病的發(fā)病機制和開發(fā)治療靶點以減輕傳染病對公眾健康的有害影響至關重要。由于傳統(tǒng)的 2D 細胞模型不能在器官水平上準確模擬復雜的微環(huán)境，而體內(nèi)動物模型則表現(xiàn)出物種差異，人類干細胞來源的類器官成為一種很好的替代方法。
由人類多能干細胞生成的皮膚類器官由復層表皮、富含脂肪的真皮、色素毛囊、皮脂腺以及由神經(jīng)元和雪旺細胞組成的神經(jīng)束組成。皮膚類器官已被應用于 SARS-CoV-2、猴痘病毒及金黃色葡萄球菌等微生物感染模型，顯示出其作為研究病原體感染機制和評估藥物療效的工具的強大潛力。因此，利用皮膚類器官可以成為研究 EV-A71 感染對皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)影響的有力策略。
在這項最新研究中，研究團隊以人類誘導多能干細胞來源的皮膚類器官（hiPSC-SO）作為 EV-A71 感染的模型，首次構建了 EV-A71 感染皮膚類器官的單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）和蛋白質組學分析，以研究 EV-A71 感染的毒力、分子特征和發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)了皮膚類器官內(nèi)的多種細胞類型，包括表皮細胞、毛囊細胞、成纖維細胞和神經(jīng)細胞，均表達 EV-A71 受體，并且易受 EV-A71 感染，并進一步揭示了其中成纖維細胞和表皮細胞是 EV-A71 的主要靶細胞，EV-A71 感染可降解細胞外膠原蛋白，從而可能加速皮膚衰老。
該研究還發(fā)現(xiàn)，EV-A71 可通過細胞自噬以及整合素/Hippo-YAP/TAZ 信號通路介導表皮細胞損傷，從而促進祖細胞的過度增殖，可能促進腫瘤發(fā)生。
基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊確定了一種與自噬相關的蛋白質HMGB1為 EV-A71 的藥物靶點，并發(fā)現(xiàn)了一種抑制劑——NSC167409，其在體外和體內(nèi)模型中均表現(xiàn)出顯著抑制EV-A71 復制，并減輕炎癥和祖細胞異常增殖。
總的來說，這項研究表明，人類誘導多能干細胞來源的皮膚類器官（hiPSC-SO）可作為研究皮膚傳染病的感染疾病模型，為篩選藥物以確定候選病毒治療藥物提供了寶貴資源。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-57610-2
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