自組裝功能多肽（self-assembling functional peptides，SAFP）由于其易于合成和功能化的特點，已被理性設(shè)計并應(yīng)用于多個領(lǐng)域，其優(yōu)異功能和生物相容性使其成為再生醫(yī)學(xué)和組織工程中可生物降解材料的主要候選材料。
然而，目前通過經(jīng)驗設(shè)計開發(fā)的 SAFP 材料數(shù)量還很有限。計算機輔助方法促進(jìn)了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測和蛋白質(zhì)設(shè)計方面的變革性進(jìn)步。諸如AlphaFold這樣的蛋白質(zhì)大語言模型在很大程度上依賴于序列共進(jìn)化流形，這對于短序列（<16 個氨基酸）或非天然氨基酸序列而言存在高度噪聲，這使得對于這些 AI 模型進(jìn)行微調(diào)，并不適合用于 SAFP 發(fā)現(xiàn)。
在基于聚集傾向值開發(fā)特定計算工具以在龐大的序列空間中定位短的自組裝多肽方面已取得進(jìn)展。然而，這些自組裝多肽材料的功能活性無法通過計算方法直接預(yù)測，有效的自組裝多肽纖維設(shè)計策略還需要進(jìn)一步的實驗驗證。
2025年3月14日，西湖大學(xué)理學(xué)院王懷民團(tuán)隊與生命科學(xué)學(xué)院黃晶團(tuán)隊合作（劉華楊博士與宋子林博士為共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Materials上發(fā)表了題為：De novo design of self-assembling peptides with antimicrobial activity guided by deep learning的研究論文。
該研究開發(fā)了一種人工智能（AI）模型——TransSAFP，首次實現(xiàn)對多肽分子自組裝行為及生物學(xué)功能的精準(zhǔn)預(yù)測，其效率可達(dá)人類的上百億倍。
研究團(tuán)隊使用TransSAFP 從頭設(shè)計出了高效、低毒且沒有耐藥性的自組裝抗菌肽，在體外和體內(nèi)驗證了高效、廣譜殺菌能力，為應(yīng)對全球抗生素耐藥危機提供了新策略。此外，TransSAFP 框架可遷移至其他功能多肽的設(shè)計（例如抗病毒多肽、抗癌多肽等）具有廣泛生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力。
在這項新研究中，研究團(tuán)隊開發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的遷移學(xué)習(xí)模型——TransSAFP，該模型僅依靠少量實驗工作對樣本進(jìn)行注釋，就能有效地預(yù)測自組裝功能多肽（SAFP）的功能活性。
研究團(tuán)隊利用TransSAFP從頭設(shè)計了具有抗菌活性的新型SAFP，以應(yīng)對當(dāng)前的細(xì)菌耐藥性問題。
首先，研究團(tuán)隊在多肽序列中引入了自組裝基團(tuán)（例如烷烴鏈、芳香環(huán)等非天然氨基酸修飾）以激活其自組裝活性，并基于此特性增強其抗菌功能。隨后，研究團(tuán)隊對這些從頭設(shè)計的 SAFP 進(jìn)行了最小抑菌濃度測試，以確定其具有增強自組裝能力的潛在抗菌活性。
接下來，TransSAFP 表征學(xué)習(xí)模塊首先在由 20 種天然氨基酸組成的天然抗菌肽的公共數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了預(yù)訓(xùn)練。在完成預(yù)訓(xùn)練之后，研究團(tuán)隊對模塊進(jìn)行了微調(diào)，使其適用于下游的 SAFP 預(yù)測任務(wù)，并引入了自組裝部分和新的表征增強，結(jié)果顯示，TransSAFP的 SAFP 功能預(yù)測準(zhǔn)確率高達(dá) 86%，而且僅需少量實驗標(biāo)注數(shù)據(jù)。
TransSAFP 可以在指定的序列空間內(nèi)高效、高通量地篩選具有強抗菌活性的 SAFP，只花費了 4 天時間就把多達(dá) 200億條的八肽序列全庫預(yù)測篩選了一遍，這一效率是人類手動篩選驗證的上百億倍。且這些預(yù)測的八肽序列與訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中已知的抗菌肽序列相似性低于 0.3，這意味著這些是全新的多肽。此外，研究團(tuán)隊還通過生物相容性試驗（包括細(xì)胞毒性和溶血）進(jìn)一步篩選最有效的具有抗菌功能的 SAFP。
更重要的是，這些預(yù)測和鑒定的 SAFP 能夠在細(xì)菌膜表面自組裝為納米纖維結(jié)構(gòu)，通過物理方式破壞其膜結(jié)構(gòu)，從而殺滅細(xì)菌，避免了傳統(tǒng)抗生素的靶點依賴性耐藥機制。
研究團(tuán)隊從中選擇了體外抗菌效果最 好的一條SAFP——p45，其在體外對多種耐藥菌，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及多重耐藥大腸桿菌表現(xiàn)出強效殺菌活性。研究團(tuán)隊進(jìn)一步驗證了其在腸道感染小鼠模型體內(nèi)的效果，體內(nèi)實驗顯示，p45 治療組小鼠存活率 100%，顯著降低了腸道中細(xì)菌負(fù)荷，未破壞腸道菌群平衡，且無溶血毒性或獲得性耐藥性。
總的來說，該研究展示了具有特定生物學(xué)功能的自組裝功能多肽（SAFP）的設(shè)計，相比傳統(tǒng)方法依賴于天然氨基酸和經(jīng)驗規(guī)則，TransSAFP 整合了非天然氨基酸修飾，拓展了多肽的化學(xué)空間，且自組裝特性增強了局部濃度效應(yīng)，提升抗菌效率。更重要的是，這些從頭設(shè)計的SAFP 通過物理方式破壞細(xì)菌膜結(jié)構(gòu)，避免了靶點突變導(dǎo)致的抗生素耐藥性，對多重耐藥菌有效。
研究團(tuán)隊表示，論文中展示的抗菌肽設(shè)計只是TransSAFP 的一個范例，TransSAFP 框架可遷移至其他功能多肽的設(shè)計，例如設(shè)計抗病毒多肽、抗癌多肽，以及類似于司美格魯肽等多肽類減肥藥物，具有廣泛生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41563-025-02164-3
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