自免每一個(gè)適應(yīng)癥的市場(chǎng)潛力，都值得被重視。

其中重癥肌無(wú)力治療藥物市場(chǎng)正在快速成長(zhǎng)，Argenx的主打單品艾加莫德首個(gè)獲批適應(yīng)癥正是重癥肌無(wú)力（2021年12月美國(guó)獲批），如今2024年超過(guò)22億美元的銷(xiāo)售額。

如今，國(guó)內(nèi)一家老牌biotech的老牌主打單品將迎來(lái)相關(guān)的重要催化——據(jù)榮昌生物公告，泰它西普將會(huì)在美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)年會(huì)（AAN）上公布重癥肌無(wú)力國(guó)內(nèi)III期數(shù)據(jù)。

AAN年會(huì)是世界上規(guī)模最大的神經(jīng)科學(xué)盛會(huì)之一，而泰它西普的國(guó)內(nèi)三期數(shù)據(jù)以口頭報(bào)告的形式在大會(huì)上呈現(xiàn)，顯然也代表了數(shù)據(jù)結(jié)果的優(yōu)異性，而這一數(shù)據(jù)，也為泰它西普未來(lái)的出海交易增加了更多份量。

榮昌生物的市值一度被現(xiàn)金流的陰霾打到很低的位置，長(zhǎng)期的低估下，快速的反轉(zhuǎn)有望到來(lái)。

01
重癥肌無(wú)力與相關(guān)市場(chǎng)

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）主要是由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)的一種獲得性神經(jīng)-肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）傳遞障礙的器官特異性自身免疫性疾病。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，它的患病原因歸根結(jié)底與免疫功能紊亂：大約85%的MG由針對(duì)乙酰膽堿受體（AChR）抗體所致，AChR抗體以高親和力與運(yùn)動(dòng)終板結(jié)合，通過(guò)補(bǔ)體激活、AChR受體交聯(lián)或乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)的直接阻斷導(dǎo)致AChR功能障礙或喪失，從而引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損和肌肉無(wú)力。

更加詳細(xì)的機(jī)制闡述如下圖所示：乙酰膽堿受體(AChR) 重癥肌無(wú)力的終板病理有三種機(jī)制：1) 抗體與 AChR 結(jié)合并激活補(bǔ)體，導(dǎo)致局灶性終板溶解；2) 抗體交聯(lián)相鄰的 AChR，導(dǎo)致內(nèi)化和降解；3) 抗體直接與乙酰膽堿 (ACh) 結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻斷 ACh 的進(jìn)入。

（圖片來(lái)源：Current Treatment, Emerging Translational Therapies, and New Therapeutic Targets for Autoimmune Myasthenia Gravis）

當(dāng)然，后面隨著更加深入的研究發(fā)現(xiàn)，不止乙酰膽堿受體抗體參與發(fā)病，其發(fā)病還與其它幾種抗體相關(guān)。而歸根結(jié)底，重癥肌無(wú)力的發(fā)病就是某幾種抗體在體內(nèi)的含量上升導(dǎo)致的。

對(duì)于自免類型疾病，傳統(tǒng)的治療方法自然是糖皮質(zhì)激素，此外，由于重癥肌無(wú)力與乙酰膽堿受體有關(guān)，還可以通過(guò)乙酰膽堿酯酶抑制劑來(lái)增加乙酰膽堿的水平。但到了之后的靶向藥大分子時(shí)代，一切都似乎有了更好的選擇。

近年來(lái)，以其成名的大單品為argenx的艾加莫德，是全球首個(gè)開(kāi)發(fā)及獲批的FcRn拮抗劑。FcRn是一種位于細(xì)胞膜表面的lgG抗體受體，也被稱作“新生兒”Fc受體。艾加莫德對(duì)于FcRn的親和力高于IgG的Fc片段的親和力，當(dāng)艾加莫德與FcRn結(jié)合之時(shí)，致病性IgG就無(wú)法再與FcRn結(jié)合，這會(huì)使得IgG更多進(jìn)入溶酶體降解，從而使自身抗體循環(huán)水平迅速降低。具體作用機(jī)制如圖所示。

（圖片來(lái)源：Efgartigimod as a novel FcRn inhibitor for autoimmune disease）
敘述完機(jī)制，再說(shuō)市場(chǎng)，對(duì)于自免類藥物進(jìn)軍重癥肌無(wú)力，艾加莫德的商業(yè)化放量就是一個(gè)非常不錯(cuò)的參照。全球市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，艾加莫德于2021年獲批治療重癥肌無(wú)力，在2024年6月其皮下劑型獲批治療CIDP（慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。?/p>

從艾加莫德上市以來(lái)，每個(gè)季度的放量數(shù)據(jù)均為很好的參考，如圖所示是argenx營(yíng)收的單季度數(shù)據(jù)。從2022年Q1的2100萬(wàn)美元2024年Q2的4.78億美元，僅僅過(guò)去兩年時(shí)間，艾加莫德在海外單季度的放量，就已經(jīng)接近5億美元。而后來(lái)有了CIDP適應(yīng)癥的加持，更是使得其Q4單季度的放量超過(guò)了7億美元。其三年來(lái)的營(yíng)收的復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到了134%。

（圖片來(lái)源：argenx官網(wǎng)PPT）

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)方面，艾加莫德的權(quán)益在再鼎醫(yī)藥手中，國(guó)內(nèi)2023年6月30日獲批上市治療重癥肌無(wú)力，2024年11月獲批治療CIDP。因此，從2023年到2024年全年的放量大概能代表艾加莫德在中國(guó)的銷(xiāo)售額。

2024年，其銷(xiāo)售額達(dá)到了9360萬(wàn)美元，換算成人民幣大約在6-7億人民幣之間，要知道，它在年初的指引才7000萬(wàn)美元，大幅超過(guò)了此前的預(yù)期。而目前只是它在中國(guó)首個(gè)上市的完整年。之后還有更多的潛力值得挖掘。

國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售峰值方面，再鼎給艾加莫德在國(guó)內(nèi)定的銷(xiāo)售峰值目標(biāo)是10億美金——直接在國(guó)內(nèi)造出一個(gè)重磅炸彈，利用國(guó)內(nèi)的自免市場(chǎng)。

如果艾加莫德可以，那么泰它西普，是否也能從中切下一大塊蛋糕？

02
泰它西普商業(yè)化前奏曲

榮昌生物的泰它西普（RC18），是榮昌第一個(gè)上市的藥物，被視為榮昌生物扭虧為盈的重要支柱之一，如今這份期待仍然沒(méi)有變。

先介紹機(jī)制，它是一款很有特色的雙靶點(diǎn)融合蛋白。泰它西普是一種雙特異性融合蛋白，能夠同時(shí)結(jié)合并中和B細(xì)胞活化因子（BLyS）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）。這兩種因子在B細(xì)胞的成熟、存活和分化中起關(guān)鍵作用——它們參與前B淋巴細(xì)胞發(fā)育為成熟B細(xì)胞，最終發(fā)育成為專職產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞的整個(gè)過(guò)程。通過(guò)阻斷BLyS和APRIL的信號(hào)通路，泰它西普能夠有效減少B細(xì)胞的數(shù)量，降低自體抗體的產(chǎn)生，從而減輕自身免疫反應(yīng)。具體結(jié)構(gòu)如下圖所示。

（圖片來(lái)源：榮昌生物官網(wǎng)）

泰它西普附條件批準(zhǔn)于2021年，用于治療SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）。之后放量方面，2021年泰它西普銷(xiāo)售額為4730萬(wàn)元，2022年進(jìn)醫(yī)保，價(jià)格降低了68.34%，不過(guò)以價(jià)換量還算成功，其銷(xiāo)售額在2022年達(dá)到了3.3億元；再后來(lái)，僅2024年上半年，泰它西普的銷(xiāo)售額就達(dá)到了4.22億元。目前期待2024年全年的好消息。
榮昌生物在商業(yè)化方面靠?jī)蓷l腿走路，RC18和RC48兩個(gè)單品獲批時(shí)間也相隔非常近，都在2021年上半年獲得批準(zhǔn)，到了如今，榮昌生物2024年的銷(xiāo)售額達(dá)到了17.15億元，同比增長(zhǎng)58.4%，即便坎坷和質(zhì)疑之聲不斷，榮昌生物還在前行著。

03
重癥肌無(wú)力交響樂(lè)

屬于泰它西普在重癥肌無(wú)力上的交響樂(lè)，即將開(kāi)始演奏。2022年，其就被CDE納入重癥肌無(wú)力的突破性治療品種，同年，它獲得美國(guó)FDA 授予的用于治療重癥肌無(wú)力 (MG) 的孤兒藥資格，可以說(shuō)該給的牌面都已經(jīng)拉滿。

臨床數(shù)據(jù)上，它目前也有臨床II期的track record——其臨床II期數(shù)據(jù)目前已經(jīng)登載在期刊《European Journal of Neurology》（IF=5.1）上。

相關(guān)設(shè)計(jì)如下，經(jīng)過(guò)排除后29名患者進(jìn)入臨床，分別以1：1進(jìn)行分組接受160mg和240mg泰它西普注射。在這個(gè)過(guò)程中，主要衡量的指標(biāo)是QMG（量化重癥肌無(wú)力量表）評(píng)分的下降程度和重癥肌無(wú)力臨床絕 對(duì)評(píng)分的下降程度，患者基線上，160mg組患者的QMG平均評(píng)分為18.4，而240mg組患者的QMG評(píng)分為19.3，絕 對(duì)評(píng)分上分別為23.1和24.8；所有患者的乙酰膽堿受體抗體的測(cè)試均為陽(yáng)性。

（圖片來(lái)源：A multicenter, randomized, open‐label, phase 2 clinical study of telitacicept in adult patients with generalized myasthenia gravis）

最后的臨床結(jié)果如圖所示，第24周時(shí)，在QMG評(píng)分上，160mg組平均下降7.7分，而240mg組平均下降達(dá)到了9.6分；在臨床絕 對(duì)評(píng)分上，分別下降12.1和14.1分。

（圖片來(lái)源：A multicenter, randomized, open‐label, phase 2 clinical study of telitacicept in adult patients with generalized myasthenia gravis）

臨床II期效果還算非常顯著，這是毋庸置疑的。臨床III期的主要臨床終點(diǎn)上可能會(huì)有變化，QMG量表會(huì)成為關(guān)鍵次要終點(diǎn)，主要臨床終點(diǎn)為重癥肌無(wú)力-日常生活活動(dòng)(MG-ADL) 評(píng)分，該量表評(píng)分范圍為0-24分，評(píng)分越高，說(shuō)明病情越嚴(yán)重。

這里我們可以進(jìn)行幾款藥物療效的對(duì)比，近期相關(guān)的三期臨床是安進(jìn)的半年一針CD19單抗——伊奈利珠單抗，它最終的MG-ADL評(píng)分下降程度來(lái)看，，在第26周時(shí)，治療組為評(píng)分變化為-4.2，而安慰劑組為-2.2。

此外，對(duì)于次要終點(diǎn)QMG量表來(lái)看，該單抗的表現(xiàn)不如泰它西普：QMG量表的平均變化評(píng)分為-4.3分，而且時(shí)間長(zhǎng)達(dá)52周。從這個(gè)角度來(lái)看，泰它西普下降的分?jǐn)?shù)已經(jīng)非?？捎^，可以給出較為樂(lè)觀的預(yù)期，并隱隱有成為Best in class的潛質(zhì)。

此次公布結(jié)果的國(guó)內(nèi)臨床三期臨床數(shù)據(jù)被囊括在全球多中心三期臨床研究中，2024年8月泰它西普的三期臨床在美國(guó)完成了第一例患者給藥，國(guó)內(nèi)三期的成功無(wú)疑將給到海外三期成功非常大的助力，未來(lái)若海外三期順利完成，那么這款藥即便交給CSO，或許也有非常可觀的銷(xiāo)售收入，但這種模式就不是低雙位數(shù)或者中位數(shù)的銷(xiāo)售分成了，將會(huì)是銷(xiāo)售額50%+的高額回報(bào)。

結(jié)語(yǔ)：泰它西普的重癥肌無(wú)力作為該藥的第三項(xiàng)適應(yīng)癥已在2024年10月已經(jīng)申報(bào)上市，而這一適應(yīng)癥的獲批也將在未來(lái)給其商業(yè)化加速帶來(lái)極大的動(dòng)力，從而加速榮昌生物的現(xiàn)金流回正進(jìn)程；而更大意義在于，國(guó)內(nèi)三期以大優(yōu)勢(shì)的臨床結(jié)果取得成功，將有望對(duì)海外臨床隊(duì)列帶來(lái)極大的正向影響，這個(gè)價(jià)值或許足以讓公司市值進(jìn)行一次大的修復(fù)。