中國(guó)團(tuán)隊(duì)溶瘤病毒療法再登頂刊：浙江大學(xué)梁廷波團(tuán)隊(duì)Nature論文為晚期肝癌患者帶來新生機(jī)

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作者：王聰來源：生物世界

2025-03-21

中國(guó)學(xué)者領(lǐng)銜的兩項(xiàng)研究分別發(fā)現(xiàn)新型溶瘤病毒VG161和NDV - GT，為難治性癌癥治療帶來新突破。

據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全世界每年新增肝癌病例高達(dá) 90 萬例，而其中近一半在中國(guó)。肝細(xì)胞癌（HCC）是肝癌的最主要類型，也是全世界范圍內(nèi)致死率最高的惡性腫瘤之一，患者的 5 年生存率僅為 18%。對(duì)于一線、二線治療均失敗的難治性肝細(xì)胞癌患者，傳統(tǒng)療法（包括靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑）如同面對(duì)“冰封戰(zhàn)場(chǎng)”，往往束手無策。

最近，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表了一項(xiàng)來自中國(guó)的多中心臨床試驗(yàn)，為難治性肝細(xì)胞癌困境帶來“破冰”曙光——新型溶瘤病毒 VG161 首次在人體試驗(yàn)中展現(xiàn)驚人潛力。

該研究以：Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma 為題，于 2025 年 3 月 19 日發(fā)表于 Nature 期刊，論文通訊作者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院梁廷波教授。

該研究首次通過多中心 1 期臨床試驗(yàn)評(píng)估了溶瘤病毒 VG161 在難治性肝細(xì)胞癌患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)及初步療效。

初步療效

溶瘤病毒：癌癥治療的“特種部隊(duì)”

溶瘤病毒（Oncolytic）堪稱腫瘤治療的“智能導(dǎo) 彈”，其精妙設(shè)計(jì)令人嘆服：

• 精準(zhǔn)打擊：能夠選擇性感染癌細(xì)胞并在腫瘤內(nèi)部大量復(fù)制，進(jìn)而從內(nèi)部“爆破”癌細(xì)胞（如同特洛伊木馬）；

• 免疫喚醒：釋放腫瘤抗原，激活全身免疫系統(tǒng)（如同戰(zhàn)場(chǎng)上的信號(hào)彈）；

• VG161升級(jí)版：經(jīng)過基因工程改造的溶瘤皰疹病毒（HSV），攜帶了 IL-12、IL-15、IL-15Rα 以及 PD-1/PD-L1 阻斷融合蛋白，能夠增強(qiáng)免疫激活并重塑腫瘤微環(huán)境，相當(dāng)于給免疫系統(tǒng)裝上“渦輪增壓”。

如果把腫瘤比作敵方堡壘，那么 VG161 就是能夠突破防線、內(nèi)部爆破，并召喚援軍的特種部隊(duì)。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：安全與療效雙突破

1、安全性亮眼：在 44 例接受治療的難治性肝細(xì)胞癌患者中，無劑量限制性毒性，最常見副作用為可控的發(fā)熱（86.4%），且無病毒擴(kuò)散至唾液、尿液等風(fēng)險(xiǎn)。

2. 療效驚喜：在 37 例可評(píng)估的患者中，疾病控制率（DCR）為 64.86%（24/37例病情穩(wěn)定）；客觀緩解率（ORR）為 18.92%（7/37例腫瘤顯著縮?。恢形粺o進(jìn)展生存期（PFS）為 2.9 個(gè)月，總生存期（OS）為 12.4 個(gè)月，優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)。對(duì)于既往接受檢查點(diǎn)抑制劑治療超過 3 個(gè)月的患者效果更佳，中位總生存期翻倍（17.3個(gè)月 vs. 7.4個(gè)月）。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，非注射區(qū)病灶的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶，這提示了 VG161 可能通過激活全身免疫產(chǎn)生“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”。

遠(yuǎn)隔效應(yīng)

突破性發(fā)現(xiàn)：腫瘤微環(huán)境“破冰”之謎

研究團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等技術(shù)，揭開了 VG161 的“破冰”密碼：

1、免疫荒漠變綠洲：溶瘤病毒治療后腫瘤內(nèi)殺傷性 T 細(xì)胞增加了 5 倍；

2、“遠(yuǎn)攻”優(yōu)于“近戰(zhàn)”：非注射區(qū)病灶的免疫反應(yīng)更活躍，腫瘤的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶；

3、耐藥逆轉(zhuǎn)機(jī)制：重塑免疫微環(huán)境，使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;熱腫瘤”。

這些發(fā)現(xiàn)也解釋了為何部分對(duì) PD-1 抑制劑無反應(yīng)或耐藥的患者，在接受 VG161 治療后重新獲得治療應(yīng)答。

精準(zhǔn)醫(yī)療新工具：療效預(yù)測(cè)模型上線

研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了 ViroPredict 1.0 模型，通過檢測(cè) 5 個(gè)關(guān)鍵基因（例如 SETD9、NCKAP5）成功識(shí)別可能受益于VG161的患者，實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者生存期（高風(fēng)險(xiǎn)組生存期縮短60%），該模型已開放在線平臺(tái)供研究者使用，從而幫助指導(dǎo)個(gè)性化治療方案。

臨床意義與展望

總的來說，該研究表明，VG161 的耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性，并且通過重塑腫瘤免疫微環(huán)境和使之前對(duì)系統(tǒng)性治療耐藥的腫瘤重新增敏，顯示出有前景的療效。該研究還發(fā)現(xiàn)，之前對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑治療敏感的患者，VG161 治療的療效增強(qiáng)。此外，該研究基于差異表達(dá)基因開發(fā)了一個(gè)療效預(yù)測(cè)模型，該模型成功識(shí)別了可能從 VG161 獲益的患者，并預(yù)測(cè)了總生存期延長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)將 VG161 定位為難治性肝細(xì)胞癌的有前景的三線治療方案。

這項(xiàng)研究填補(bǔ)了難治性肝細(xì)胞癌患者的治療空白，為二線治療失敗的患者提供了新選擇。該研究 77% 的入組患者為乙肝相關(guān)肝癌，而這是我國(guó)主要的肝癌患者類型，且該研究顯示，抗乙肝病毒藥物并不影響 VG161 的療效。

值得一提的是，2025年1月17日，廣西醫(yī)科大學(xué)趙永祥教授、石瑋教授、張坤教授和鐘莉娉教授等人在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種靜脈注射的新型溶瘤病毒療法——攜帶豬 α1,3GT 基因的重組新城疫病毒（NDV-GT），靜脈注射后，這種病毒能夠?qū)⒛[瘤偽裝的“看起來”像豬器官，引發(fā)超急性排斥反應(yīng)，誘騙免疫系統(tǒng)攻擊這些腫瘤，從而阻止腫瘤的生長(zhǎng)，甚至完全清除腫瘤。

在 20 名完成治療的復(fù)發(fā)/難治性轉(zhuǎn)移性癌癥患者中，疾病控制率（DCR）達(dá)到 90%，其中 1 例完全緩解（CR），6 例部分緩解（PR），11 例病情穩(wěn)定（SD）。

癌癥患者