了解不同哺乳動(dòng)物組織中蛋白質(zhì)的調(diào)控機(jī)制是生物學(xué)的核心所在。蛋白質(zhì)的豐度、周轉(zhuǎn)率以及諸如磷酸化之類的翻譯后修飾，是決定組織特異性蛋白質(zhì)組特性的關(guān)鍵因素。然而，這些特性在不同組織中的研究頗具難度，目前仍知之甚少。
2025年3月20日，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉延盛教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國(guó)圣裘德兒童研究醫(yī)院彭雋敏教授及德國(guó)哥廷根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Eugenio F. Fornasier教授等團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Turnover atlas of proteome and phosphoproteome across mouse tissues and brain regions的研究論文。
該研究首次系統(tǒng)性地繪制了小鼠全蛋白質(zhì)組與磷酸化蛋白質(zhì)在多個(gè)組織和腦區(qū)的周轉(zhuǎn)圖譜——Tissue-PPT，為深入理解蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)及組織功能多樣性提供了重要依據(jù)。
蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)（protein turnover），即蛋白質(zhì)的合成與降解過(guò)程，這決定了蛋白質(zhì)的功能維持與組織特異性，對(duì)于維持生命至關(guān)重要，然而，不同哺乳動(dòng)物組織全蛋白質(zhì)組及其蛋白質(zhì)修飾水平的更新周轉(zhuǎn)規(guī)律卻一直未被深入探索。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)推出了Turnover-PPT，這是一個(gè)全面資源庫(kù)，利用先進(jìn)的蛋白質(zhì)組學(xué)和穩(wěn)定同位素標(biāo)記技術(shù)，繪制了 8 種小鼠組織（心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、腸道、血漿）和 9 個(gè)腦區(qū)（小腦、海馬、前額皮質(zhì)、黑質(zhì)、丘腦、杏仁核、內(nèi)嗅皮層、嗅球、紋狀體）中 11000 種蛋白質(zhì)和 40000 個(gè)磷酸化位點(diǎn)的豐度和壽命圖譜。該研究揭示了組織特異性的短壽命和長(zhǎng)壽命蛋白質(zhì)、相互作用蛋白質(zhì)壽命之間的強(qiáng)相關(guān)性以及磷酸化對(duì)蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)的不同影響。
值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)氧化物酶體（peroxisome）蛋白在特定組織中的周轉(zhuǎn)變化呈現(xiàn)出顯著模式，并且磷酸化作用調(diào)節(jié)著與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)（例如與阿爾茨海默病相關(guān)的 Tau 蛋白、與帕金森病相關(guān)的 α-突觸核蛋白）的穩(wěn)定性。研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步通過(guò) PhosTAC 技術(shù)促進(jìn) Tau 蛋白的去磷酸化，結(jié)果顯示，去磷酸化后 Tau 蛋白降解加快，這為阿爾茨海默癥等疾病提供了新的治療思路。
該研究的亮點(diǎn)：
● 研究提供了一個(gè)涵蓋小鼠各組織蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)的高質(zhì)量綜合資源；
● 蛋白質(zhì)的豐度和壽命共同決定了組織蛋白質(zhì)組的功能和穩(wěn)定性；
● 蛋白質(zhì)的壽命與組織中的蛋白質(zhì)相互作用密切相關(guān)；
● 位點(diǎn)特異性磷酸化在體內(nèi)功能性地塑造蛋白質(zhì)的壽命。
總的來(lái)說(shuō)，Turnover-PPT為蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、組織動(dòng)態(tài)蛋白質(zhì)型以及功能性蛋白質(zhì)磷酸化提供了基本見(jiàn)解，也為未來(lái)針對(duì)疾病特異性蛋白質(zhì)更新異常的藥物干預(yù)策略提供了潛在靶點(diǎn)。此外，研究團(tuán)隊(duì)提供了一個(gè)交互式網(wǎng)站，以方便研究人員深入挖掘蛋白質(zhì)與磷酸化位點(diǎn)的組織特異性表達(dá)與周轉(zhuǎn)速率，網(wǎng)址為——https://yslproteomics.shinyapps.io/tissuePPT
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00209-0
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