近年來，以 PD-1/PD-L1 抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)療法徹底改變了癌癥治療格局，然而，相當(dāng)一部分癌癥患者對這些癌癥免疫治療“無動于衷”，癌細(xì)胞究竟用了什么“隱身術(shù)”來逃避免疫系統(tǒng)的追殺？
近日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表的一項(xiàng)新研究給出了一個答案：一種名為 VDAC2 的線粒體“守門員”竟是腫瘤免疫逃逸的“幫兇”，它既能防止癌細(xì)胞凋亡，又能抑制免疫應(yīng)答。而關(guān)掉它，癌細(xì)胞不僅會自毀，還會主動暴露位置，讓免疫系統(tǒng)“精準(zhǔn)爆破”！
該論文來自圣裘德兒童研究醫(yī)院遲洪波教授團(tuán)隊(duì)（袁素靜博士、孫仁強(qiáng)博士為共同第一作者），論文題為：VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy，該論文于 2025 年 3 月 19 日發(fā)表在了 Nature 期刊。
腫瘤的“隱身術(shù)”與科學(xué)家的“火眼金睛”
面對免疫系統(tǒng)的追殺，癌細(xì)胞練就了多種“隱身術(shù)”：有的抑制 T 細(xì)胞活性，有的偽裝成正常細(xì)胞，導(dǎo)致免疫治療對部分患者失效。為了破解這一難題，研究團(tuán)隊(duì)利用 CRISPR 篩選技術(shù)，對 3000 多個代謝相關(guān)基因進(jìn)行大規(guī)模“地毯式搜索”，最終鎖定了一個關(guān)鍵靶點(diǎn)——VDAC2。
VDAC2是什么？它像線粒體的“守門員”，控制著線粒體內(nèi)外物質(zhì)交換。過去研究認(rèn)為，VDAC 家族（例如VDAC1）主要與細(xì)胞能量代謝相關(guān)，但這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，VDAC2 竟是腫瘤免疫逃逸的“幕后黑手”！
關(guān)掉VDAC2，癌細(xì)胞“自爆”并“拉響警報(bào)”
當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)使用 CRISPR 基因編輯技術(shù)敲除VDAC2后，腫瘤細(xì)胞發(fā)生了兩件大事：
1、線粒體“崩壞”——啟動自毀程序
VDAC2 缺失后，線粒體膜上的“死亡開關(guān)” BAK 蛋白被激活，導(dǎo)致線粒體破裂，釋放細(xì)胞色素 c，觸發(fā)“凋亡程序”。此時，免疫細(xì)胞分泌的干擾素-γ（IFNγ）成了“催化劑”，讓腫瘤細(xì)胞死得更快！
2、線粒體DNA泄漏——觸發(fā)全身“警報(bào)系統(tǒng)”
線粒體破裂后，其內(nèi)部的 DNA（mtDNA）泄漏到細(xì)胞質(zhì)中，激活天然免疫的 cGAS-STING 通路。這條通路相當(dāng)于細(xì)胞的“警報(bào)器”，會釋放干擾素-β（IFNβ）和趨化因子 CCL5，吸引大量 CD8+ T 細(xì)胞“增援”，形成“免疫大軍”圍攻腫瘤。
因此，VDAC2 的缺失，讓癌細(xì)胞在“自爆”的同時“拉響警報(bào)”，免疫系統(tǒng)聽到警報(bào)后火速集結(jié)，把殘余癌細(xì)胞一網(wǎng)打盡！
雙重暴擊：讓“冷腫瘤”變“熱”，破解耐藥難題
VDAC2 的缺失不僅直接殺傷腫瘤，還會重塑腫瘤微環(huán)境：
友軍增多：殺傷性 T 細(xì)胞浸潤增加，抑制性的 Treg 細(xì)胞減少；
記憶強(qiáng)化：治療后的小鼠體內(nèi)形成長期免疫記憶，防止腫瘤復(fù)發(fā)；
逆轉(zhuǎn)耐藥：對 PD-1 抑制劑無效的腫瘤，在 VDAC2 缺失后會重新響應(yīng) PD-1 抑制劑的治療。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了臨床證據(jù)：在黑色素瘤患者中，VDAC2 高表達(dá)的患者的腫瘤內(nèi) T 細(xì)胞浸潤少、預(yù)后差；反之則生存期延長。在 CAR-T 細(xì)胞治療中，VDAC2 缺陷的結(jié)腸癌細(xì)胞對 CAR-T 殺傷更敏感。
為什么說這是一項(xiàng)“里程碑式”發(fā)現(xiàn)？
1、全新機(jī)制：首次揭示 VDAC2 通過“凋亡+免疫警報(bào)”的雙通路協(xié)同殺傷癌細(xì)胞，提出“炎癥性凋亡”的新概念。
2、全新靶點(diǎn)：VDAC2 作為一種免疫信號依賴性檢查點(diǎn)，是一個全新的免疫治療靶標(biāo)，尤其對 PD-1/PD-L1 耐藥患者意義重大。
3、高度安全：VDAC2 的缺失對正常細(xì)胞影響小，BAK 僅在腫瘤中響應(yīng) IFNγ 激活，從而避免“誤傷”健康組織。
論文共同第一作者袁素靜博士表示，我們證明了線粒體在抗腫瘤免疫中的作用比之前認(rèn)為的重要得多，這為研究人員開辟了新途徑——通過改變腫瘤中的線粒體功能，使其更容易受到免疫療法和其他治療的影響。
論文共同第一作者孫仁強(qiáng)博士表示，通常情況下，IFN-I是作為早期先天免疫系統(tǒng)的一部分產(chǎn)生的，并且在適應(yīng)性免疫細(xì)胞（例如 T 細(xì)胞）到達(dá)之前發(fā)揮作用。我們感到興奮和驚訝的是，這一過程可以反向進(jìn)行，即 T 細(xì)胞通過 IFN-γ，導(dǎo)致癌細(xì)胞中類似先天免疫的激活增加，進(jìn)而產(chǎn)生更強(qiáng)的抗癌效果。這些觀察結(jié)果可能有助于我們找到改進(jìn)免疫療法的新方法。
論文通訊作者遲洪波教授表示，我們在腫瘤潛在藥物靶點(diǎn)方面發(fā)現(xiàn)了一個新主題——靶向 VDAC2 這樣以多種方式保護(hù)腫瘤細(xì)胞的信號分子，是探索治療干預(yù)的一個令人興奮的方向，通過這種方式能讓腫瘤對 T 細(xì)胞更敏感，并提高免疫療法的效果。
總的來說，研究團(tuán)隊(duì)從“代謝暗河”中挖出的 VDAC2，是一個雙重作用靶點(diǎn)，能夠克服腫瘤免疫逃逸，并確立了協(xié)同破壞和激發(fā)腫瘤炎癥對于實(shí)現(xiàn)有效癌癥免疫治療的重要性。這一發(fā)現(xiàn)為免疫治療打開了一扇全新的大門。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08732-6
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