Cancer Cell：癌癥治療新維度——翻譯組療法，阻斷癌基因翻譯，改寫抗癌劇本

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作者：王聰來源：生物世界

2025-03-24

加州大學(xué)舊金山分校研究發(fā)現(xiàn)zotatifin可靶向eIF4A治療前列腺癌，開創(chuàng)“翻譯組療法”新范式，且已進入2期臨床試驗。

前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是男性癌癥發(fā)病和死亡的主要原因。盡管雄激素信號療法最初有效，反應(yīng)持續(xù)時間從數(shù)月到數(shù)年不等，但隨后幾乎都會發(fā)展為去勢抵抗前列腺癌（CRPC），此時具有高轉(zhuǎn)移率和死亡率，讓患者陷入絕境。

而現(xiàn)在，來自加州大學(xué)舊金山分校的研究人員找到了一種能夠直擊前列腺癌要害的武器——zotatifin，這種小分子能夠精準靶向 RNA 結(jié)構(gòu)以調(diào)控蛋白質(zhì)表達，為最致命的前列腺癌帶來了全新療法。

該研究以：Small-molecule RNA therapeutics to target prostate cancer為題，于 2025 年3月20日發(fā)表在了Cancer Cell期刊。該研究顯示，zotatifin通過靶向真核起始因子eIF4A，抑制了特定致癌基因 mRNA（AR、AR-v7 和 HIF1α）的翻譯，從而提出了一種“翻譯組療法”（translatome therapy）的新范式。

新范式

論文通訊作者Davide Ruggero教授表示，我們終于找到了癌細胞的語言密碼本，而 zotatifin 就是第一把解密鑰匙。

癌細胞的“翻譯工廠”藏玄機

在癌細胞內(nèi)部，有一臺精密的"翻譯機器"——真核起始因子4A（eIF4A），這個 RNA 解旋酶如同流水線上的拆箱工人，專門解開 mRNA 分子復(fù)雜的 5'非翻譯區(qū)（5'UTR）結(jié)構(gòu)，讓核糖體順利讀取致癌基因的蛋白質(zhì)合成指令。

在這項研究中，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員通過分析 370 例患者樣本發(fā)現(xiàn)：eIF4A 在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中異常活躍，高表達的患者 15 年生存率直降 31%。這提示，若能關(guān)閉這個“翻譯開關(guān)”，或可掐斷癌細胞的命脈。

“分子膠水”讓致癌基因失靈

該研究使用的明星分子 zotatifin，就像一瓶“分子膠水”。它能粘住 eIF4A 的活性位點，使其無法解開致癌基因的 RNA 結(jié)構(gòu)。通過患者來源腫瘤模型驗證，研究團隊發(fā)現(xiàn)：

抑制雄激素受體：在去勢抵抗前列腺癌（CRPC）模型中，zotatifin 同時抑制了雄激素受體（AR）及其耐藥變體 AR-v7 的蛋白合成，如同關(guān)掉癌細胞的“激素引擎”。

破壞癌細胞的缺氧生存：在模擬腫瘤微環(huán)境的缺氧條件下，zotatifin 使 HIF1α 蛋白水平暴跌75%，切斷了癌細胞的“應(yīng)急供能系統(tǒng)”。

增加放療效果：聯(lián)合放療時，腫瘤消退速度提升 3 倍。

改寫RNA結(jié)構(gòu)的“分子整形術(shù)”

研究團隊首次用 DMS-MaPSeq 技術(shù)捕捉到驚人的分子變形記：

雄激素受體（AR）基因的 5'UTR 原本像糾結(jié)的“耳機線”（5個莖環(huán)結(jié)構(gòu)），經(jīng) zotatifin 治療后，變成了整齊的“蝴蝶結(jié)”（2個莖環(huán)結(jié)構(gòu)）。HIF1α 的 RNA 結(jié)構(gòu)從復(fù)雜迷宮重組為簡單通道，直接阻斷翻譯起始。

zotatifin 對 RNA 結(jié)構(gòu)的重塑堪比“分子整形術(shù)”，使得核糖體根本無法識別致癌基因的起讀信號。有趣的是，正?；虻?RNA 結(jié)構(gòu)幾乎不受其影響，展現(xiàn)出該藥物高度選擇性。

目前，zotatifin 已進入 2 期臨床試驗，早期數(shù)據(jù)顯示患者耐受性良好，為晚期前列腺癌治療帶來全新維度。

該研究的亮點：eIF4A 抑制劑zotatifin 可降低前列腺癌的腫瘤負荷；zotatifin 可抑制特定致癌基因 mRNA（AR、AR-v7和HIF1α）的翻譯；zotatifin 在前列腺癌翻譯組中重塑 5' UTR 的 RNA 結(jié)構(gòu)；“轉(zhuǎn)化組療法”為治療致死性前列腺癌開辟了新途徑；

研究的亮點