Nature：破解癌細胞化療耐藥新機制，一作已回國加入中國科學(xué)院

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-03-28

2025年3月26日，《Nature》發(fā)表研究，揭示VPS35蛋白調控癌細胞氧化應激機制，為破解卵巢癌耐藥難題提供新靶點(diǎn)及抗癌策略。

活性氧（ROS）是包括癌癥以及神經(jīng)退行性疾病在內的人類(lèi)病理的基礎。然而，通過(guò)其半胱氨酸殘基感知活性氧水平并調節其生成的蛋白質(zhì)，目前仍不明確。

最近，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表了一項突破性研究，揭示了癌細胞感知氧化應激的全新機制——VPS35 蛋白通過(guò)感知活性氧（ROS）信號調控線(xiàn)粒體功能，最終決定癌細胞對化療藥物的生死抉擇。

這項發(fā)現不僅刷新了科學(xué)界對細胞信號傳遞的認知，更為破解卵巢癌等惡性腫瘤的耐藥難題提供了全新靶點(diǎn)。

該研究以：Oxidation of retromer complex controls mitochondrial translation 為題，于 2025 年 3 月 26 日發(fā)表在了 Nature 期刊，該研究發(fā)現了細胞內的活性氧（ROS）水平通過(guò) VPS35 傳遞至質(zhì)膜，從而調節線(xiàn)粒體翻譯，將細胞質(zhì)中的活性氧感知與線(xiàn)粒體中的活性氧生成聯(lián)系起來(lái)。

張俊兵博士為論文第一作者兼共同通訊作者，張俊兵博士已于 2025 年 2 月加入中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所，任研究員。

論文第一作者

活性氧：癌細胞的雙刃劍

活性氧（ROS）如同細胞內的化學(xué)信使，低濃度時(shí)促進(jìn)細胞增殖，過(guò)量時(shí)則引發(fā) DNA 損傷。線(xiàn)粒體作為細胞的“發(fā)電廠(chǎng)”，正是活性氧的主要產(chǎn)地。傳統觀(guān)點(diǎn)認為，抗癌藥物通過(guò)升高活性氧水平殺死癌細胞，但這項最新研究發(fā)現：某些癌細胞竟能通過(guò)主動(dòng)調低線(xiàn)粒體活性來(lái)化解藥物攻擊！

關(guān)鍵突破：研究團隊通過(guò)系統性堿基編輯和計算篩選，對 25000 多個(gè)蛋白質(zhì)的半胱氨酸位點(diǎn)進(jìn)行系統性篩選，最終鎖定逆轉運復合體（retromer complex）核心蛋白 VPS35 的兩個(gè)關(guān)鍵氧化感應位點(diǎn)——C653 和 C673。

VPS35：細胞內的氧化警報器

當細胞內過(guò)氧化氫（H?O?）水平升高時(shí)：

1、警報觸發(fā)： H?O? 使 VPS35 的 C653/C673 位點(diǎn)發(fā)生修飾；

2、系統解體：氧化后的 VPS35 無(wú)法維持逆轉運復合體結構，導致這個(gè)復合體分崩離析；

3、運輸中斷：逆轉運復合體底物 SLC7A1 無(wú)法抵達細胞膜，切斷精氨酸供應；

4、能量調控：線(xiàn)粒體翻譯停工，活性氧產(chǎn)量驟降，癌細胞進(jìn)入低耗能保護模式。

細胞內過(guò)氧化氫（H?O?）水平升高時(shí)

破解卵巢癌耐藥密碼

研究團隊通過(guò)對臨床數據的進(jìn)一步分析發(fā)現：

預后指標： VPS35 高表達的卵巢癌患者鉑類(lèi)藥物敏感期延長(cháng) 6.8 個(gè)月；

耐藥模型：人為降低 VPS35 水平或模擬其氧化狀態(tài)，癌細胞對順鉑耐藥性提升 15 倍；

分子證據：鉑類(lèi)耐藥復發(fā)的腫瘤組織中，VPS35 表達量普遍低于初治腫瘤。

機制揭秘：通過(guò)“線(xiàn)粒體翻譯減速→活性氧生成減少→藥物殺傷失效”的級聯(lián)反應，癌細胞成功構筑起耐藥防線(xiàn)。這解釋了為何傳統抗氧化療法在某些場(chǎng)景下適得其反。

改寫(xiě)抗癌策略的新曙光

這項研究發(fā)現了細胞質(zhì)到線(xiàn)粒體的全新活性氧信號通路，表明了線(xiàn)粒體翻譯速率可作為動(dòng)態(tài)調控靶點(diǎn)，提示了聯(lián)合抑制 VPS35 氧化通路可能增強化療敏感性。

在此基礎上，我們可以開(kāi)發(fā)針對 VPS35 氧化位點(diǎn)的小分子抑制劑、建立線(xiàn)粒體翻譯活性檢測的臨床評估體系，探索“代謝重編程+化療”的聯(lián)合治療方案。

這項研究猶如為抗癌戰爭點(diǎn)亮了新的戰略地圖。當我們破解了癌細胞通過(guò)“氧化警報系統”逃逸殺傷的密碼，距離精準瓦解腫瘤耐藥防線(xiàn)又近了一步。或許在不遠的未來(lái)，通過(guò)調控這個(gè)精妙的分子開(kāi)關(guān)，我們就能讓更多化療藥物面對癌細胞重新亮劍。

張俊兵，于山東大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院獲得學(xué)士和碩士學(xué)位，2019年于北京生命科學(xué)研究所獲得博士學(xué)位，2019-2024年在哈佛大學(xué)醫學(xué)院麻省總醫院進(jìn)行博士后研究，此后在哈佛大學(xué)任講師，2025年2月加入中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所，任研究員，建立細胞代謝與疾病干預實(shí)驗室。

2023年5月，張俊兵作為第一作者兼共同通訊作者，在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Systematic identification of anticancer drug targets reveals a nucleus-to-mitochondria ROS-sensing pathway（系統性識別抗癌藥物靶點(diǎn)揭示了一條從細胞核到線(xiàn)粒體的活性氧感應通路）的研究論文。