Nature：張二荃團隊證明調控晝夜節律的核心組分RUVBL2是真核生物鐘的共同起源分子

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來(lái)源：生物世界

2025-03-28

張二荃團隊在《Nature》發(fā)表研究，揭示RUVBL2作為真核生物生物鐘核心組件的作用及調節機制，提出新的進(jìn)化假設。

24 小時(shí)的晝夜節律廣泛存在于地球上的生物體中，晝夜節律在維持生理穩態(tài)和人體健康中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，其紊亂可能引發(fā)睡眠障礙、肥胖、免疫力下降等問(wèn)題，并增加癌癥及精神疾病的風(fēng)險，對人類(lèi)健康構成嚴重威脅。

生物鐘是晝夜節律的分子機制，以轉錄-翻譯負反饋環(huán)路（transcription–translation feedback loop，TTFL）的形式發(fā)揮功能。從藍藻到真核生物再到人類(lèi)，生物鐘始終精準運轉。然而，單靠 TTFL 機制，難以解釋真核生物的生物鐘起源及其 24 小時(shí)震蕩的維持，因此，晝夜節律的調控機制仍需進(jìn)一步探索。

近日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表的一項最新研究，揭示了跨越 35 億年進(jìn)化史的生物鐘核心引擎——一個(gè)以“慢動(dòng)作”工作的分子計時(shí)器。

該研究來(lái)自北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫學(xué)交叉研究院張二荃團隊，論文題為：The P-loop NTPase RUVBL2 is a conserved clock component across eukaryotes。

該研究證實(shí)了 RUVBL2 作為核心生物鐘組分的作用，還揭示了其 ATP 酶活性如何以類(lèi)似于藍藻中的 KaiC 的機制調節真核生物的晝夜節律。這一發(fā)現豐富了真核生物鐘的分子調節機制，并提出了低活性的 ATP 酶作為生物鐘起源核心組分的進(jìn)化假設，在進(jìn)化生物學(xué)和生物鐘研究領(lǐng)域具有重要意義。

RUVBL2

生物鐘的未解之謎

生物鐘的轉錄-翻譯負反饋環(huán)路（TTFL）模型已于 2017 年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎，但仍存在三大謎團：

1、能量悖論：維持 TTFL 需消耗細胞 75% 的能量，這與生命追求能量效率的本能相悖；

2、速度矛盾：人工重建的轉錄振蕩周期僅 1.5-6 小時(shí)，遠短于自然 24 小時(shí)節律；

3、進(jìn)化斷層：動(dòng)植物的生物鐘蛋白缺乏同源性，暗示了生物鐘可能多次獨立起源。

藍藻的 KaiC 蛋白曾給出啟示：這個(gè)每天僅水解 15 個(gè)ATP的“超慢”酶活，成就了 24 小時(shí)節律。但學(xué)界長(cháng)期認為這種機制僅存于原核生物之中。

RUVBL2：真核生物的“分子計時(shí)器”

在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)大規模 CRISPR 基因篩選，發(fā)現 ATP 酶 RUVBL2 可能是真核生物版的 KaiC：

超慢酶活：每天僅水解 13 個(gè)ATP，是普通 ATP 酶的百萬(wàn)分之一；

精準調控：突變其 ATP 酶活性可精確調節晝夜周期（22小時(shí)→30小時(shí)）；

跨物種保守：人類(lèi)、果蠅、真菌中均存在同源蛋白，與核心生物鐘蛋白物理互作；

從實(shí)驗室到自然界

研究團隊通過(guò)多物種驗證，構建完整證據鏈：

果蠅實(shí)驗：抑制 RUVBL 的同源蛋白 Repitn，導致晝夜節律紊亂；

真菌模型：Ruvbl2 突變體在恒暗條件下完全喪失生長(cháng)節律；

植物證據：擬南芥 CCA1/TOC1 生物鐘蛋白與 RUVBL 存在直接互作。

這些發(fā)現表明，RUVBL2 作為保守的低活性 ATP 酶，在調控真核生物鐘周期方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

值得一提的是，使用抗癌藥物 CB-6644 抑制 RUVBL2 活性，可劑量依賴(lài)性延長(cháng)晝夜周期，為開(kāi)發(fā)新型生物鐘調節劑指明方向。

改寫(xiě)教科書(shū)的新模型

基于上述發(fā)現，研究團隊提出了一個(gè)新假設：在遠古生命起源階段，隨著(zhù)原始生物鐘的出現，低活性的 P-loop ATP 酶成為生物鐘系統的核心組件。在藍藻中，KaiC 結合 KaiA 和 KaiB 組成了一個(gè)連接到 TTFL 的強大振蕩器，而在真核生物中，含有 P 環(huán)的 AAA+ ATP 酶 RUVBL2 及其同源蛋白通過(guò)與 TTFL 生物鐘蛋白相互作用，參與生物鐘調控。KaiC 和 RUVBL2 極低的 ATP 酶活性共同決定了生物鐘的 24 小時(shí)節律振蕩，這一機制或許是生物鐘系統進(jìn)化的共同特征。

生物鐘系統進(jìn)化

綜上所述，該研究證實(shí)了 RUVBL2 作為核心生物鐘組分的作用，還揭示了其 ATP 酶活性如何以類(lèi)似 KaiC 的機制調節真核生物的晝夜節律。這一發(fā)現豐富了真核生物鐘的分子調節機制，并提出了低活性的 ATP 酶作為生物鐘起源核心組分的進(jìn)化假設，在進(jìn)化生物學(xué)和生物鐘研究領(lǐng)域具有重要意義。

進(jìn)化生物學(xué)和生物鐘研究領(lǐng)域

藝術(shù)化呈現的生物鐘起源模型（由徐占聰設計完成），這個(gè)ATP酶驅動(dòng)的沙漏隱喻了極慢的水解酶動(dòng)力學(xué)決定了振蕩的速度，促成了24小時(shí)的晝夜節律。背景中組成六聚體的RUVBL2是真菌、果蠅、植物和小鼠生物鐘系統中的共同起源分子。

北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫學(xué)交叉研究院張二荃研究員為論文通訊作者。張二荃實(shí)驗室博士生廖媚妹、劉艷琴、徐占聰為論文共同第一作者。

2023年11月27日，張二荃團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Prolonged sleep deprivation induces a cytokine storm-like syndrome in mammals 的研究論文，該論文入選了“Best of Cell 2024”榜單。

該研究發(fā)現，長(cháng)期睡眠剝奪觸發(fā)小鼠危及生命的細胞因子風(fēng)暴，并進(jìn)一步闡明了背后的機制——睡眠剝奪誘導 PGD2 在大腦內積累，隨后 ABCC4 轉運蛋白介導的腦源性 PGD2 外排穿過(guò)血腦屏障，導致促炎細胞因子的過(guò)量產(chǎn)生，最終導致細胞因子風(fēng)暴樣表型和多器官功能障礙綜合征（MODS）。