對于女性來(lái)說(shuō)，有很多避孕/節育選擇，從避孕藥到避孕貼片再到宮內節育器等，部分原因是女性承擔了避孕/節育的任務(wù)。美國 FDA 已經(jīng)批準了 20 多種不同類(lèi)型的避孕藥具，而對于男性來(lái)說(shuō)，只有兩種有效的避孕/節育選擇：避孕套和輸精管結扎術(shù)。然而，避孕套是一次性的，而且容易失效。而輸精管結扎術(shù)，雖然有時(shí)候可以逆轉，但逆轉手術(shù)費昂貴且不一定能成功，所以幾乎可以認為這是一種永久性絕育方式。
據調查，在目前所有可用的避孕藥中，“口服避孕藥”最受 歡迎，但僅適用于女性，因此，男性也需要一種類(lèi)似于女性避孕藥的有效、持久且可逆的男性避孕藥，以幫助男性更多的承擔避孕/節育的社會(huì )義務(wù)。
近日，明尼蘇達大學(xué)、哥倫比亞大學(xué)及 YourChoice Therapeutics 公司的研究人員在 Nature 旗下期刊 Communications Medicine 上發(fā)表了題為：Targeting the retinoid signaling pathway with YCT-529 for effective and reversible oral contraception in mice and primates 的研究論文【1】。
該研究表明，利用 YCT-529 靶向視黃酸信號通路實(shí)現小鼠和靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物有效且可逆的口服避孕。這項研究為首個(gè)非激素的男性避孕藥進(jìn)入臨床試驗奠定了基礎，目前，研究團隊已完成一期臨床試驗，正在進(jìn)行二期臨床試驗，以進(jìn)一步確定該藥物的安全性和有效性。
這種名為 YCT-529 的新藥是一種首 創(chuàng )的、非激素且口服的男性避孕藥，其避孕原理在于阻止精子生成。
幾十年來(lái)，科學(xué)家們一直致力于開(kāi)發(fā)出有效的男性避孕藥，但至今仍未獲成功。目前在進(jìn)行臨床試驗的男性避孕藥基本都是激素類(lèi)藥物，針對雄性激素睪 酮，可能會(huì )導致體重增加、抑郁、低密度脂蛋白膽固醇水平增加等副作用。
為了開(kāi)發(fā)非激素的男性避孕藥，研究團隊把目光放在了視黃酸受體α（RAR-α）上，視黃酸是一種維生素 A，在細胞生長(cháng)、分化（包括精子形成）和胚胎發(fā)育中發(fā)揮重要作用，而 RAR-α 是結合視黃酸的三種核受體家族之一，在雄性小鼠中敲除 RAR-α 基因使它們不育，且沒(méi)有任何明顯副作用。
在此基礎上，研究團隊仔細檢查了視黃酸的三種受體 RAR-α、RAR-β 和 RAR-γ 的晶體結構，確定了這三種受體與其共同配體結合方式的結構差異。利用這些信息，他們設計并合成了大約 100 種化合物，并評估了它們選擇性抑制細胞中 RAR-α 的能力。
最終，他們發(fā)現并命名了其中一種化合物——YCT529，能夠非常高效且特異性抑制 RAR-α，而不是 RAR-β 和 RAR-γ。
YCT529
研究結果顯示：
● 在雄性小鼠中，YCT529 能夠導致其不育，并且在使用 4 周內避孕效果達 99%；
● 在雄性非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中，用藥 2 周后精子數量顯著(zhù)下降；
● 無(wú)論是小鼠還是非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物，在停藥后都完全恢復了生育能力。小鼠在停藥 6 周后恢復生育能力，非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物在停藥 10-15 周后精子數量完全恢復。
● 在兩組實(shí)驗對象中均未檢測到該藥物存在副作用。
YCT-529 可在口服給藥 2 周內抑制食蟹猴的精子生成，停藥后的 10-15 周內完全恢復精子數量，且不影響激素水平，未產(chǎn)生副作用
這項研究證實(shí)了 YCT-529 適合開(kāi)展人體試驗，據悉，YourChoice Therapeutics 公司已于 2024 年成功完成了該藥物的一期臨床試驗。目前，該藥物正在二期臨床試驗中接受安全性和有效性的測試。
論文第一作者、YourChoice Therapeutics 公司首席科學(xué)官兼聯(lián)合創(chuàng )始人 Nadja Mannowetz 表示，這項研究為 YCT-529 的人體臨床試驗奠定了基礎，目前臨床試驗進(jìn)展順利。在美國以及全球范圍內，意外懷孕率接近 50%，因此，我們需要更多的避孕選擇，尤其是針對男性的。
論文通訊作者、明尼蘇達大學(xué)藥學(xué)院教授 Gunda Georg 表示，一種安全有效的男性避孕藥將為伴侶雙方提供更多的避孕選擇，它將使雙方在生育方面更公平地分擔責任，并為男性提供生育自主權。
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2024年5月，貝勒醫學(xué)院 Martin M. Matzuk 團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33 的研究論文【2】。
攜帶絲氨酸/蘇氨酸激酶33（STK33）純合突變的男性由于精子形態(tài)和運動(dòng)異常而無(wú)法生育。該研究篩選了包含數十億化合物的 DNA 編碼化合物庫（DEL），從中發(fā)現并改造出了一種高效且特異性的 STK33 抑制劑——CDD-2807，在雄性小鼠中，CDD-2807 成功地降低了雄性小鼠的生育能力，且沒(méi)有任何可檢測到的安全問(wèn)題。重要的是，其避孕效果是可逆的，停藥后不久就能恢復生育能力。
這項研究表明，STK33 是一種經(jīng)過(guò)化學(xué)驗證的非激素避孕靶點(diǎn)，而 CDD-2807 是一種有潛力的男性避孕藥候選化合物。
2024年2月，索爾克研究所 Ronald Evans 團隊在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為：Targeting nuclear receptor corepressors for reversible male contraception 的研究論文【3】。
該研究發(fā)現，抑制 SMRT-視黃酸受體-HDAC復合物活性，即可中斷精子發(fā)生，且這一過(guò)程是非激素的、可逆的。該研究進(jìn)一步證明，使用現有藥物組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，可以干擾這種蛋白復合物的功能，從而不影響性欲的情況下中斷精子的產(chǎn)生，更重要的是，該方法是非激素的，且可逆。
論文通訊作者 Ronald Evans 教授表示，該方法非常精妙，這使其成為一種有前途的候選男性避孕藥物，我們希望很快看到它在人體臨床試驗中的進(jìn)展。
2023年2月，威爾康奈爾醫學(xué)院的研究人員在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase 的研究論文【4】。
該研究開(kāi)發(fā)了一種可溶性腺苷酸環(huán)化酶（sAC）抑制劑，小鼠實(shí)驗顯示，給藥后 2 小時(shí)內避孕效率高達 100%，而在 24 小時(shí)后，生育力會(huì )恢復到正常水平，持續用藥 6 周未發(fā)現消極健康影響。這項研究為開(kāi)發(fā)男性避孕藥物工作帶來(lái)了新進(jìn)展。
2021 年，廣東省生殖醫院唐運革、秦衛兵團隊聯(lián)合美國內華達大學(xué)閆威教授團隊，在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Triptonide is a reversible non-hormonal male contraceptive agent in mice and non-human primates 的研究論文【5】。
該研究發(fā)現并證實(shí)，傳統中藥雷公藤中提取的雷公藤內酯酮（Triptonide）是一種口服、非激素的、高效男性避孕藥，停藥后數周即可恢復，且未發(fā)現明顯的系統毒性副作用。這項研究是非激素男性避孕藥研發(fā)領(lǐng)域的重要突破，可作為極具轉化應用前景的非激素男性避孕候選藥。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s43856-025-00752-7
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl2688
3. https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2320129121
4. https://www.nature.com/articles/s41467-023-36119-6
5. https://www.nature.com/articles/s41467-021-21517-5
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