蛋白質(zhì)是生命活動的核心執(zhí)行者，而通過計算設(shè)計新型蛋白質(zhì)（例如酶、藥物結(jié)合蛋白）是蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域的“圣杯”。傳統(tǒng)設(shè)計方法（例如Rosetta）依賴物理模型，耗時且無法精準處理蛋白質(zhì)與金屬離子、小分子等非蛋白成分的相互作用。而目前最先進的基于深度學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)序列設(shè)計方法（例如ProteinMPNN）雖高效，卻“看不見”這些關(guān)鍵元素，無法對其建模，限制了其在藥物設(shè)計等場景的應(yīng)用。
那么，如何讓 AI 既懂蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，又能感知周圍化學(xué)環(huán)境呢？
2025年3月28日，諾獎得主、蛋白質(zhì)設(shè)計先驅(qū) David Baker 教授在 Nature Methods 期刊發(fā)表了題為：Atomic context-conditioned protein sequence design using LigandMPNN 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種新型深度學(xué)習(xí)方法——LigandMPNN，該方法明確地對生物分子系統(tǒng)中的所有非蛋白質(zhì)成分進行了建模，預(yù)計 LigandMPNN 將在設(shè)計新的結(jié)合蛋白、傳感器和酶方面得到廣泛應(yīng)用。
蛋白質(zhì)的從頭設(shè)計，能夠創(chuàng)造出具有新功能的新型蛋白質(zhì)，例如催化作用、與 DNA、小分子和金屬的結(jié)合以及蛋白質(zhì)間的相互作用。
從頭設(shè)計通常分三步進行：第一步，生成預(yù)測為執(zhí)行新所需功能接近最優(yōu)的蛋白質(zhì)骨架；第二部，為每個骨架設(shè)計氨基酸序列，以驅(qū)動折疊成目標結(jié)構(gòu)，并形成實現(xiàn)功能所需的特定相互作用（例如，酶活性位點）；第三部，使用結(jié)構(gòu)預(yù)測方法進行序列 - 結(jié)構(gòu)兼容性篩選。
對于其中關(guān)鍵的第二部，即蛋白質(zhì)序列設(shè)計，可以通過基于物理的方法（例如 Rosetta）以及基于深度學(xué)習(xí)的模型（例如 ProteinMPNN、IF-ESM 等）來進行?；谏疃葘W(xué)習(xí)的方法在設(shè)計蛋白質(zhì)主鏈序列方面優(yōu)于基于物理的方法，但目前可用的深度學(xué)習(xí)模型均無法納入非蛋白的原子和分子。例如，ProteinMPNN 明確只考慮蛋白質(zhì)主鏈的坐標，而忽略任何其他原子環(huán)境，這導(dǎo)致其在設(shè)計酶、核酸結(jié)合蛋白、傳感器以及所有涉及與非蛋白原子相互作用的其他蛋白質(zhì)功能時面臨困難。
為了實現(xiàn)上述廣泛的蛋白質(zhì)功能的設(shè)計，研究團隊開發(fā)了一種新型深度學(xué)習(xí)方法——LigandMPNN，該方法明確地對生物分子系統(tǒng)中的所有非蛋白質(zhì)成分進行了建模。
LigandMPNN 的三大創(chuàng)新
1、全局感知的分子圖譜
蛋白質(zhì)-配體交互網(wǎng)絡(luò)：將蛋白質(zhì)殘基與配體原子（小分子、金屬等）構(gòu)建為圖結(jié)構(gòu)，通過距離和化學(xué)元素編碼相互作用，模擬真實生物環(huán)境。
動態(tài)信息傳遞：引入兩層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，分別在配體內(nèi)部原子間、蛋白質(zhì)與配體間傳遞信息，捕捉氫鍵、疏水作用等關(guān)鍵細節(jié)。
2、高效側(cè)鏈建模
一步到位設(shè)計：傳統(tǒng)方法需分步優(yōu)化序列和構(gòu)象，而 LigandMPNN 同步預(yù)測氨基酸序列及側(cè)鏈扭轉(zhuǎn)角，生成可直接評估結(jié)合力的 3D 模型。
混合分布預(yù)測：采用環(huán)形正態(tài)分布模擬側(cè)鏈自由度，提升組氨酸（金屬結(jié)合的關(guān)鍵）等殘基的構(gòu)象準確性。
3、數(shù)據(jù)增強與泛化能力
側(cè)鏈原子模擬配體：在訓(xùn)練中隨機將 2%-4% 的蛋白質(zhì)側(cè)鏈視為“假配體”，增強模型對結(jié)合位點的敏感度。
噪聲抗干擾訓(xùn)練：對輸入坐標添加高斯噪聲（0.1Å），防止模型死記硬背晶體結(jié)構(gòu)，提升對新骨架的適應(yīng)力。
性能碾壓：用實驗數(shù)據(jù)說話
在與小分子、金屬以及核苷酸相互作用的氨基酸殘基的天然主鏈序列恢復(fù)方面，LigandMPNN 全面優(yōu)于 Rosetta 和 ProteinMPNN：
與小分子相互作用：LigandMPNN（63.3%）vs. Rosetta（50.4%）vs. ProteinMPNN（50.5%）；
與金屬離子相互作用：LigandMPNN（77.5%） vs. Rosetta（36.0%）vs. ProteinMPNN（40.6%）；
與核苷酸相互作用：LigandMPNN（50.5%） vs. Rosetta（35.2%）vs. ProteinMPNN（34.0%）；
此外，LigandMPNN 不僅生成主鏈序列，還能更精準地生成側(cè)鏈構(gòu)象，從而能夠?qū)Y(jié)合相互作用進行詳細評估。
實驗驗證成功案例：
LigandMPNN 已被用于設(shè)計超過 100 種經(jīng)實驗驗證的小分子和 DNA 結(jié)合蛋白，這些蛋白具有高親和力和高結(jié)構(gòu)準確性（由四個 X 射線晶體結(jié)構(gòu)所表明），并且對 Rosetta 小分子結(jié)合劑設(shè)計的重新設(shè)計使結(jié)合親和力提高了多達 100 倍。
應(yīng)用前景
藥物開發(fā)：設(shè)計高親和力抗體或酶，加速靶向療法。
生物傳感器：定制結(jié)合金屬/毒素的蛋白，用于環(huán)境監(jiān)測。
合成生物學(xué)：構(gòu)建人工代謝通路中的關(guān)鍵酶元件。
值得一提的是，研究團隊已在 GitHub 上開源了 LigandMPNN 代碼，鏈接：https://github.com/dauparas/LigandMPNN 。
總的來說，LigandMPNN 不僅是一次技術(shù)迭代，更是蛋白質(zhì)設(shè)計范式的革新。當 AI 開始“看見”生命的化學(xué)細節(jié)，我們距離定制化生物解決方案的時代又近了一步。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41592-025-02626-1
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