在自身免疫疾病中，耐受性抗原提呈細胞（tolerogenic antigen-presenting cell，tol-APC）有望成為疾病治療中抑制 T 細胞活化的手段。然而，患者自體抗原呈遞細胞的分離和體外操作成本高昂，并且該過程是為每位患者定制的。
2025年3月28日，中國科學技術(shù)大學王育才教授團隊與阿法納生物合作，在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表了題為：Generation of tolerogenic antigen-presenting cells in vivo via the delivery of mRNA encoding PDL1 within lipid nanoparticles 的研究論文。
該研究創(chuàng)新性地構(gòu)建了低免疫原性的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送 PD-L1 mRNA，在體內(nèi)直接編程生成耐受性抗原呈遞細胞（tol-APC），從而開發(fā)出了一種基于 LNP-mRNA 的“反向疫苗”策略，將 mRNA 技術(shù)的應用拓展到了“誘導免疫耐受”這一全新方向，并在類風濕性關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎等自身免疫病模型中展現(xiàn)出卓越療效。
自身免疫病療法的變革時刻已至
自身免疫疾病是一類因免疫系統(tǒng)“誤傷”自身組織所引發(fā)的慢性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化以及 1 型糖尿病等。全球患者超過 5 億人，且發(fā)病率持續(xù)上升，年輕化趨勢明顯，長期治療負擔沉重。
近年來，CAR-T 細胞療法在自身免疫疾病的治療中不斷取得突破，但該療法需體外操作、生產(chǎn)成本高昂、患者個體差異大、副作用風險高等問題，限制了其在自身免疫領(lǐng)域的廣泛應用。因此，迫切需要一種更高效、安全、成本可控、適配廣泛人群的新型療法來打破當前的治療瓶頸。
mRNA技術(shù)首次走向“免疫耐受”新路徑
mRNA 技術(shù)自新冠疫情以來迅速成熟，已驗證其在傳染病疫苗和腫瘤治療中的高效表達與快速響應能力。目前全球數(shù)百項 mRNA 藥物臨床試驗主要集中在預防性疫苗和腫瘤免疫治療兩大領(lǐng)域。但“免疫激活”并非 mRNA 的唯一方向，其可編程、可遞送、可控制表達的特性同樣具備誘導“免疫耐受”的巨大潛力。
具有免疫耐受性的抗原呈遞細胞（APC）有望成為治療自身免疫疾病中抑制 T 細胞活化的療法。然而，患者自體抗原呈遞細胞的分離和體外操作成本高昂，而且這一過程需要為每位患者進行量身定制。
在這項最新研究中，研究團隊證明了通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送編碼抑制性蛋白程序性死亡配體-1（PD-L1）的 mRNA，可在體內(nèi)生成耐受性抗原呈遞細胞（tol-APC）。
研究團隊對脂質(zhì)納米顆粒（LNP）配方進行了優(yōu)化，通過降低可電離脂質(zhì)上的氮原子與封裝的 mRNA 上的磷酸基團的摩爾比，將 LNP 免疫原性降至最低，構(gòu)建了低免疫原性的脂質(zhì)納米顆粒。
在此基礎(chǔ)上，研究團隊將 mRNA 應用拓展到了“誘導免疫耐受”這一全新方向，首次實現(xiàn)無需體外細胞操作、直接在體內(nèi)構(gòu)建功能性耐受性抗原呈遞細胞（tol-APC）的治療策略。
接下來，研究團隊在類風濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎這兩種自身免疫疾病小鼠模型中進行了驗證，結(jié)果顯示，皮下注射低免疫原性的脂質(zhì)納米顆粒封裝的 PD-L1 mRNA，結(jié)果顯示，不僅能選擇性抑制致病性 T 細胞的活化，還能擴大調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg）群體，從而有效阻止了疾病進展，真正實現(xiàn)“精準抑制病灶、重建免疫耐受”的自免治療新機制，具有極強的疾病特異性和長期療效潛力。
研究團隊表示，該方法具有相當大的可轉(zhuǎn)化潛力。首先，與利用雷帕霉素、地塞米松等低分子量免疫抑制劑誘導耐受性抗原呈遞細胞（tol-APC）的傳統(tǒng)方法不同，皮下給藥的 LNP-mRNA 主要被抗原呈遞細胞攝取，這種靶向遞送可最大 程度減少脫靶效應，并最大限度發(fā)揮治療潛力。其次，mRNA 的瞬時表達確保了治療后抗原呈遞細胞功能得以恢復，對正常免疫系統(tǒng)的影響可控，突顯了該策略的安全性和實用性。第三，與用于生成耐受性抗原呈遞細胞的細胞過繼轉(zhuǎn)移方法相比，LNP-mRNA 的預估生產(chǎn)成本顯著降低，相比現(xiàn)有的 CAR-T 細胞療法具有明顯的成本優(yōu)勢，從而帶來了顯著的經(jīng)濟優(yōu)勢，提高了治療可及性，并減輕了醫(yī)保系統(tǒng)的經(jīng)濟壓力。
此外，該方法的潛在應用遠不止自身免疫疾病，例如，在器官和組織移植的情況下，實現(xiàn)免疫耐受對于防止移植物排斥至關(guān)重要。因此，可用于治療移植物抗宿主?。℅vHD），改善患者的移植結(jié)果，減少對長期免疫抑制療法的依賴。
總的來說，這項研究為治療自身免疫疾病引入了有前景的新方法，突出了利用工程改造的耐受性抗原提呈細胞（tol-APC）的策略。研究結(jié)果為自身免疫疾病以及其他廣泛的免疫紊亂的治療提供了新見解。
展望未來：構(gòu)建下一代免疫治療平臺
目前，全球自身免疫疾病藥物市場已超過 1000 億美元，并仍以每年近 8% 的速度增長。當前主流治療藥物多為廣譜免疫抑制劑，易造成長期副作用和治療耐藥。而 mRNA tol-APC 技術(shù)則有望實現(xiàn)“抗原特異性耐受”，為患者帶來治本級療效的同時，重塑行業(yè)治療格局。
據(jù)悉，阿法納生物將持續(xù)推動該技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化，重點布局包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、1 型糖尿病、干燥綜合征等多個臨床需求未被滿足的自身免疫疾病，并逐步拓展至過敏、移植物抗宿主?。℅vHD）等“異常免疫活化”相關(guān)疾病。同時，該平臺亦可與個性化抗原篩選、AI 驅(qū)動靶點預測等技術(shù)協(xié)同，構(gòu)建下一代“精確、柔性、可調(diào)控”的免疫治療新體系。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41551-025-01373-0
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