縱觀2024年重磅炸彈銷售額排行榜，投資者們熟悉的重磅炸彈有哪些？K藥為代表的PD-(L)1單抗，司美為代表的GLP-1類多肽，以及Dupxient為代表的自免重磅單品，那除了這三者之外，其它重磅炸彈與它代表的市場，難道就不值得關(guān)注嗎？

（圖片來源：醫(yī)藥筆記）

如圖所示，銷售額top3就是上文提到的三大類，而排名第四的Eliquis以及抗凝藥物市場關(guān)注度相對而言則非常之少。但與極少的關(guān)注度相對的，是這個(gè)藥物極大的市場容量，僅FXa一個(gè)靶點(diǎn)，Eliquis（阿哌沙班）和利伐沙班兩個(gè)單品的銷售額之和就超過了170億美元。市場不小，足以裝下一個(gè)乾坤。

而更加值得關(guān)注的，是迭代。目前，市場上尚未有FXa的下一代藥物——FXI(a)靶點(diǎn)藥物上市在即，恒瑞更是走在前列。它的預(yù)期含金量又該如何估量，這個(gè)答案將攪動起百億市場的風(fēng)云。

01

抗凝血藥物機(jī)制

凝血過程的主流學(xué)說是凝血瀑布學(xué)說，中間涉及到諸多的級聯(lián)反應(yīng)，如圖所示，從上游的少量的酶開始，一級一級地往下激活，越往下游，激活的酶量級就越大，最后形成凝血反應(yīng)。這些帶著羅馬數(shù)字的酶或許看起來讓人頭大，那我們可以換種角度進(jìn)行敘事：每一代的抗凝血藥物是怎么被開發(fā)出來的。

（圖片來源：公眾號文章——凝血過程 瀑布學(xué)說）

首先第一代的抗凝血藥物毫無疑問是肝素。肝素結(jié)合的是抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），具體而言，AT有一個(gè)精氨酸反應(yīng)中心可以和凝血因子的絲氨酸活化中心共價(jià)結(jié)合，從而使含有絲氨酸活化中心的凝血因子(FIIa、FXa、FIXa和FXIIa等)失去活性。

在沒有肝素存在的情況下，AT滅活凝血因子的速度非常緩慢。肝素可以和AT的賴氨酸部位結(jié)合，使抗凝血酶的精氨酸反應(yīng)中心構(gòu)象發(fā)生改變，AT由慢性凝血酶抑制劑變?yōu)榭焖僖种苿瑴缁钅蜃拥乃俣瓤梢栽黾?000～2000倍。此外，肝素和AT結(jié)合后完成反應(yīng)之后，將脫落然后結(jié)合到另一個(gè)AT之上。

簡單來說，肝素不會直接影響凝血酶，而是和抗凝血酶進(jìn)行反應(yīng)，讓抗凝血酶滅活凝血因子的速度大大加快。基于該種機(jī)制，肝素成為了第一代抗凝血藥物，也是如今生理課動物實(shí)驗(yàn)教材的抗凝血標(biāo)準(zhǔn)藥物。1937年開始，肝素被用于臨床上靜脈栓塞等廣大適應(yīng)癥，不過肝素的半衰期較短，生物利用度也不高，人們后來在肝素的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，開發(fā)出了低分子肝素，不僅延長了半衰期，而且支持皮下注射給藥。

再之后的抗凝藥物是華法林，它的主要優(yōu)勢是可以口服給藥。華法林的主要機(jī)制是抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶（VKORC1）來發(fā)揮作用，該底層邏輯是凝血因子在鈣離子和維生素K存在時(shí)才具有生物活性，能夠結(jié)合磷脂表面，加速血液凝固，如果維生素K不在，那么凝血因子的活性將會大幅度下降，從而達(dá)到抗凝效果。

以上這些藥物，都是通過間接作用于與凝血因子相關(guān)的酶類達(dá)到凝血效果的。而之后的凝血藥物，則更具有針對性，針對的是單個(gè)凝血因子。如圖所示，由針對Fxa的沙班類藥物，由針對FIIa因子類的達(dá)比加群。這里需要注意，在級聯(lián)反應(yīng)之中，F(xiàn)X是處于級聯(lián)反應(yīng)的中心位置。

它們針對性強(qiáng)意味著副作用更少，對人體其它功能的影響要小得多。

02

沙班類藥物適應(yīng)癥和市場

具體而言，沙班類藥物可以治療哪些適應(yīng)癥？換句話說，抗凝，究竟是在治療哪些疾??？我們以阿哌沙班為例，來敘述該類藥物的適應(yīng)癥與局限性。

阿哌沙班的主要適應(yīng)癥為預(yù)防非瓣膜心房顫動患者發(fā)生中風(fēng)和栓塞。根據(jù)綜述《心房顫動患者發(fā)生血栓栓塞危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展》，房顫在一般人群中的發(fā)病率為1%~2%，全球有3000萬-1億房顫患者，房顫會增加腦卒中及體循環(huán)栓塞（下肢、腸系膜及內(nèi)臟、上肢動脈栓塞等）的風(fēng)險(xiǎn)，其年發(fā)生率分別為1.92%和0.24%。房顫患者的腦卒中年發(fā)病率是非房顫患者的3-5倍。

而另一個(gè)適應(yīng)癥為成人膝關(guān)節(jié)髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的靜脈血栓栓塞(VTE)的治療和預(yù)防，不過靜脈栓塞的前置條件是膝關(guān)節(jié)髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)，那么人群基數(shù)就受到了很大的限制?？傮w來說，該藥的用藥人群還是以房顫患者為主。

在這個(gè)基礎(chǔ)之上，我么可以把沙班類藥物理解為一種預(yù)防性的藥物，預(yù)防類藥物的特點(diǎn)是人群基數(shù)大（未直接得急性?。?，且患者的用藥時(shí)間長。二者合并，做出重磅炸彈來就非常簡單了。

這里我們以阿哌沙班藥物為例，它于2011年在歐盟上市，2012年在美國上市，2017年之前的銷售曲線如下圖所示，2015年銷售額超過18億美元，正式成為重磅炸彈，2016年銷售額達(dá)到了33.43億美元，2018年銷售額98億美元，算是大約到了百億大關(guān)了。2023年其銷售額達(dá)到188.72億美元，達(dá)到了銷售峰值，遠(yuǎn)高于此前湯森路透數(shù)據(jù)預(yù)測的70-80億美元峰值預(yù)期。從2018年到2024年，阿哌沙班的銷售額達(dá)到百億大關(guān)已經(jīng)有了7年時(shí)間。光是這七年，其創(chuàng)造的銷售額就超過了1000億美元。

（圖片來源：藥渡公眾號）

該藥帶來的營收總額之高，側(cè)面證明了該市場之大。但是阿哌沙班也有面臨的問題。

第一個(gè)問題是它的副作用，雖然它針對性強(qiáng)，相對前代的華法林等藥物已經(jīng)很好，但仍然有出血的風(fēng)險(xiǎn)，如果與阿司匹林類型的抗凝藥物同時(shí)服用時(shí)需非常謹(jǐn)慎。為此，F(xiàn)DA專門批準(zhǔn)了一款阿哌沙班的解毒劑——Andexanet alfa，用于治療無法控制的出血且危及生命的患者。

從這個(gè)角度來說，下一代抗凝血藥物最為期待的一點(diǎn)自然是沒有該副作用，或者至少出血副作用發(fā)生率大幅度減弱。

第二個(gè)問題是阿哌沙班的專利即將到期，大約在2026-2028年。專利到期，意味著會有諸多仿制藥來沖擊市場，從這個(gè)角度來說，下一代抗凝血藥物要做出與阿哌沙班相比顯著的差異化優(yōu)勢，才能不被其仿制藥“卷死”。

03

下一代藥物

下一代藥物的主要靶點(diǎn)為FXI，如上圖的機(jī)制所示，該靶點(diǎn)位于上游的位置，且只位于內(nèi)源性凝血途徑的位置之中，也就是說，它一般來說只會在內(nèi)源性血栓形成的過程之中起關(guān)鍵作用，而在外源性凝血途徑之中只起輔助作用，從這個(gè)角度來說，該藥產(chǎn)生出血的概率將大大降低，因?yàn)樗静粫绊懲庠葱阅穆窂健?/p>

它的藥物種類也比上一代藥物多元化，小分子，單抗和小核酸藥物都有。

（圖片來源：公眾號Healthcare Weekly）

目前臨床數(shù)據(jù)較為完整，參考價(jià)值較高的管線是abelacimab（姑且稱之為阿貝西單抗）。首先比較有意思的是它的管線孵化：諾華和黑石一個(gè)出藥，一個(gè)出錢，成立一家初創(chuàng)biotech——Anthos Therapeutics，等該藥研究差不多成功了，諾華再以31億美元收購該biotech。這么做的意義在于諾華不想承擔(dān)該藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，于是通過newco組局的方式把管線交給獨(dú)立的初創(chuàng)公司去孵化，風(fēng)險(xiǎn)由初創(chuàng)公司去承擔(dān)，而之后做好了再收購，出資方退出過程中也獲取了不菲的利潤。

該藥2023年9月臨床II期試驗(yàn)因?yàn)閿?shù)據(jù)優(yōu)異被提前終止，目前處于臨床III期的階段。具體臨床數(shù)據(jù)方面可以進(jìn)行拆解一二。

患者基線上，患者年齡中位數(shù)為74歲，44%為女性。CHA2DS2-VASc（一種用于房顫時(shí)，判斷患者中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)高低的表）評分中位數(shù)為5。基線時(shí)，92%的患者先前已接受至少60天的抗凝治療，其中66%的患者服用過DOAC?；颊叻譃槿M治療：abelacimab 150mg組，abelacimab 90mg組與利伐沙班組。也就是說此次對照試驗(yàn)需要直面上一代藥物。單抗注射方式為皮下注射。

療效上，首先該單抗可以顯著降低血液中游離的FXI因子水平是毋庸置疑的：3個(gè)月時(shí)，90毫克組游離因子XI水平中位下降幅度為97%，150毫克組游離因子XI水平中位下降幅度為99%。

（圖片來源：Abelacimab versus Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation）

患者發(fā)生大出血或者有臨床意義的非大出血事件視為到達(dá)臨床終點(diǎn)，這也是萬眾矚目的出血方面的安全性問題。而在完整數(shù)據(jù)集的分析中，113名患者發(fā)生了主要終點(diǎn)事件：150 mg abelacimab組26名患者，90 mg abelacimab 21 名患者，而利伐沙班組 66 名患者。 150 mg abelacimab組的發(fā)生率為每100人年3.22 次事件，90 mg abelacimab組的發(fā)生率為每100人年2.64次事件，而利伐沙班組的發(fā)生率為每100人年8.38次事件。

從中我們可以看出，該藥顯著降低了患者發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。對比圖表乳腺圖所示，HR與對照組相比分別達(dá)到了0.31和0.38。

（圖片來源：Abelacimab versus Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation）

可以看到，該藥真正實(shí)現(xiàn)了它在降低出血風(fēng)險(xiǎn)方面的使命。目前就看最后臨床III期的臨門一腳了。

國內(nèi)方面，值得注意的是，目前恒瑞在這一領(lǐng)域進(jìn)展非常之快，SHR-2004為同樣為FXI單抗，目前已經(jīng)開展了臨床III期試驗(yàn)，在國內(nèi)屬于first in class的地位。

根據(jù)臨床II期數(shù)據(jù)（2025年ESGO的口頭報(bào)告），它的適應(yīng)癥是卵巢癌手術(shù)患者中預(yù)防靜脈血栓栓塞癥（VTE），VTE是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，也是惡性腫瘤患者死亡的第二大原因，其中卵巢癌患者的VTE發(fā)病率高達(dá)10%-30%，是卵巢癌一個(gè)不錯(cuò)的共生市場。

療效方面，SHR-2004組87例受試者中有11例（12.6%）發(fā)生VTE，陽性對照組94例受試者中有19例（20.2%）發(fā)生VTE，VTE發(fā)生率的組間率差為-8.4%。并且SHR-2004組無受試者發(fā)生重大VTE（包括非致死性PE和近端DVT）或VTE相關(guān)死亡，而陽性對照組中有4例（4.3%）受試者發(fā)生重大VTE或VTE相關(guān)死亡，組間率差為-4.4%。實(shí)現(xiàn)了非常不錯(cuò)的差異化療效。

（圖片來源：恒瑞醫(yī)藥公眾號）

結(jié)語：該市場之大已經(jīng)在文中有了非常多的論述，諾華的該單抗如果成功，也許將會成為下一個(gè)抗凝領(lǐng)域百億級別的大藥，該領(lǐng)域的潛在價(jià)值，無論如何也需要被重視起來了。