還是Cabaletta Bio，還是自免CAR-T CABA-201，還是神經(jīng)毒性。
本周一，Cabaletta Bio發(fā)布了2024年全年收益報告，再次披露了其主要核心管線CABA-201在臨床中發(fā)生了一起3級免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征 （ICANS）的劑量限制性毒性。
這是繼2024年8月報告4級ICANS后，CABA-201發(fā)生的又一起嚴(yán)重神經(jīng)毒性事件。
神經(jīng)毒性頻發(fā)的自免CAR-T
CABA-201（resecabtagene autoleucel，Rese-cel）是一款全人源CD19 CAR-T細(xì)胞，其使用4-1BB作為共刺激結(jié)構(gòu)域，增強其持久性，以便在一次性輸注后耗竭CD19陽性B細(xì)胞重置免疫系統(tǒng)，為B細(xì)胞驅(qū)動的自免疾病患者提供長期緩解。
Cabaletta公司正在推進4項CABA-201的1/2期臨床研究，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和全身性重癥肌無力等適應(yīng)癥。此外，Cabaletta公司還將尋常型天皰瘡（PV）納入CABA-201的研究范圍，正在進行一項1期研究。
CABA-201先后經(jīng)歷了2次嚴(yán)重神經(jīng)毒性：
此前一次是，在針對SLE的1/2期試驗RESET-SLE研究中，一名難治性狼瘡性腎炎 （LN） 患者報告的4級免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征 （ICANS）。
延伸閱讀：搞出4級神經(jīng)毒性，股價大跌34%
最近報告的是，在針對系統(tǒng)性硬化癥（SSc）的1/2期試驗RESET-SSc中，一名患者在接受CABA-201輸注前3天報告發(fā)熱(按照方案要求，對于任何在CABA-201輸注前兩周出現(xiàn)發(fā)熱或感染的患者，研究者應(yīng)該及時與試驗的醫(yī)療監(jiān)督員討論輸注的適當(dāng)性和時間)，在為患者進行CABA-201輸注之前，研究者并未通知Cabaletta醫(yī)療監(jiān)控。Cabaletta公司將其描述為“嚴(yán)重的方案偏差”。
CABA-201輸注后第9天，患者在短暫意識模糊期間經(jīng)歷了3級ICANS的劑量限制性毒性。沒有與ICANS事件相關(guān)的腦水腫、癲癇發(fā)作或運動功能障礙，患者在整個過程中都是可喚醒的。ICANS在地塞米松治療后迅速消退，患者出院無進一步癥狀。
經(jīng)過數(shù)據(jù)審查，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會建議以目前的劑量進行試驗，不延誤，并批準(zhǔn)Cabaletta的建議，要求研究人員以書面形式向公司肯定確認(rèn)患者在注射CABA-201前兩周內(nèi)沒有發(fā)燒或感染的證據(jù)。
影響似乎不大
盡管因為CABA-201再一次報告了3級的ICANS，導(dǎo)致該公司股價于消息發(fā)布當(dāng)日下跌10%，且在后續(xù)幾日呈持續(xù)下跌趨勢。
但分析師對此并不擔(dān)心。
William Blair的分析師表示，雖然有關(guān)ICANS病例的消息令人失望，但這也凸顯了自免疾病患者的圍輸液期管理對于最大限度降低嚴(yán)重安全事件的可能性至關(guān)重要。
一份分析師的報告表示，如果該患者的發(fā)燒報告符合方案，進行全面檢查，并確認(rèn)輸液應(yīng)該推遲至炎癥標(biāo)志物恢復(fù)正常，我們認(rèn)為這一事件是可以預(yù)防的。
同時基于獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會對于此事件的決定，并未延遲試驗，而是支持繼續(xù)研究。
使得CABA-201再發(fā)神經(jīng)毒性這一不良信號，并未給CABA-201試驗帶來更多波折。
總而言之，基于CABA-201在多種適應(yīng)癥上顯示出的早期療效，以及所有患者都停用了免疫抑制劑，部分患者處于或趨向無藥物疾病緩解狀態(tài)。CABA-201還是被看好具有較為可觀的前景潛力。
延伸閱讀：CAR-T的自免臨床進展
參考資料：
1.https://www.cabalettabio.com/news-media/press-releases/detail/127/cabaletta-bio-reports-fourth-quarter-and-full-year-2024
2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/patient-suffers-side-effect-cabaletta-autoimmune-car-t-trial-analysts-unphased
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