骨骼肌的收縮能力讓我們的身體能夠活動——從行走、跳躍到呼吸和眨眼。所有骨骼肌的收縮都起源于運動神經(jīng)元與肌肉纖維之間的連接處。神經(jīng)元在這里釋放一種名為乙酰膽堿（ACh）的遞質。這些分子與肌肉細胞上的乙酰膽堿受體（AChR）結合，觸發(fā)離子內流，進而導致肌肉收縮。
2024年7月31日，加州大學圣地亞哥分校 Ryan Hibbs 團隊（李歡歡為第一作者）在國際頂尖學術期刊 Nature 上發(fā)表論文【1】，首次解析了乙酰膽堿受體（AChR）的 3D 結構圖像，揭示了肌肉發(fā)育過程中 AChR 的結構轉變，為治療肌肉相關疾病奠定了基礎。
2025年4月8日，加州大學圣地亞哥分校 Ryan Hibbs 教授團隊（李歡歡為第一作者）在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Autoimmune mechanisms elucidated through muscle acetylcholine receptor structures 的研究論文【2】。
該研究確定了成年人肌肉乙酰膽堿受體（AChR）結合來自重癥肌無力（MG）患者的單克隆抗體的七種不同高分辨率結構，繪制出了 AChR 的免疫學表位圖，揭示了重癥肌無力患者體內抗體的表位多樣性和不同的致病機制——包括受體阻斷、受體內吞以及補體激活。
該研究利用來自六位重癥肌無力（MG）患者的自身單克隆抗體，解析了這些自身抗體與肌肉乙酰膽堿受體（AChR）結合的高分辨率結構，進而繪制了AChR 的免疫學表位圖，揭示了重癥肌無力患者體內抗體表位多樣性和不同的致病機制——受體阻斷、受體內吞和補體激活。
這些發(fā)現(xiàn)為重癥肌無力的免疫學發(fā)病機制提供了關鍵見解，讓我們首次得以直觀地看到單個重癥肌無力患者的自身抗體是如何與乙酰膽堿受體（AChR）結合并干擾其功能的，這些見解為設計能夠精準針對每位患者致病機制的治療方法開辟了新途徑。
患有自身免疫疾病重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）的人會出現(xiàn)肌肉無力的癥狀，這種癥會影響我們用于眨眼、微笑甚至移動身體的任何肌肉。這種疾病是由于患者免疫系統(tǒng)錯誤地產(chǎn)生了攻擊 AChR 的自身抗體，導致神經(jīng)-肌肉之間的信息傳遞錯誤，從而導致肌肉無力。
現(xiàn)有的藥物通過提高乙酰膽堿水平和抑制免疫系統(tǒng)來發(fā)揮治療效果，然而，患者對治療的反應差異很大，因此，研究人員認為，重癥肌無力可能在不同人群具有不同的潛在機制。
在這項研究中，研究團隊使用冷凍電鏡（cryo-EM）技術，以高分辨率探究了人體肌肉乙酰膽堿受體（AChR）的結構細節(jié)，他們分析了六位重癥肌無力患者的自身抗體，結果顯示，這些抗體能夠以多種方式破壞受體的正常功能。
在健康人體中，乙酰膽堿（ACh）與其在骨骼肌細胞上的受體（AChR）結合，從而引發(fā)支撐日?；顒拥募∪馐湛s。而在重癥肌無力患者中，自身抗體與 AChR 結合，通過多種途徑導致肌肉無力。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，某些自身抗體阻斷了正常的乙酰膽堿（ACh）結合過程，而其他自身抗體則激活了免疫系統(tǒng)的補體途徑，導致受體被破壞。重要的是，所有自身抗體都直接破壞了乙酰膽堿受體（AChR）作為離子通道的功能。這些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了此前關于重癥肌無力患者自身抗體如何破壞 AChR 活性的觀點。
來自六位重癥肌無力患者的自身抗體與肌肉乙酰膽堿受體（AChR）的不同區(qū)域結合，通過多種機制破壞其功能，從而引發(fā)肌無力。
論文通訊作者 Ryan Hibbs 教授表示，通過繪制自身抗體在乙酰膽堿受體（AChR）上的結合位點，我們揭示了自身抗體在重癥肌無力發(fā)病機制中的作用具有出人意料的多樣性。這一認識有助于解釋為何一些重癥肌無力患者對當前的治療的反應不同，并為開發(fā)更具個性化的療法奠定了基礎。未來治療重癥肌無力的方法可能會針對特定的抗體相互作用，而非依賴于更普遍的免疫抑制療法。
他還表示，這項研究不僅加深了我們對重癥肌無力的認識，還為其他自身免疫疾病提供了新見解，在這些疾病中，自身抗體攻擊離子通道，這為更精準有效的治療策略帶來了希望。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07774-6
2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00277-6
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