重度抑郁癥是最 具致殘性的精神疾病之一，全球終生患病率為 10.6%。壓力（Stress）是導致抑郁的一個重要風險因素，并且在日常生活中普遍存在。短期內適度的壓力對生存有益，而長期處于壓力之下則會擾亂情緒平衡，進而導致抑郁。然而，大腦如何動態(tài)應對壓力仍是個謎。了解特定神經(jīng)回路中與壓力相關的動態(tài)細胞機制對于開發(fā)更有效的抗抑郁療法至關重要。
蛋白質通過降解和合成的蛋白質周轉過程能夠對神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)進行精細調控。在控制蛋白質周轉的各種機制中，自噬（主要是巨自噬）在近幾十年來受到了越來越多的關注。自噬是一種主要的分解代謝的逐步過程，通過該過程，細胞內的蛋白質被包裹在自噬體中，隨后被運輸?shù)饺苊阁w進行降解。值得注意的是，盡管自噬相關基因在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達，但大腦自噬的生理功能仍是一個懸而未決的問題。迄今為止，大多數(shù)研究都集中在其在神經(jīng)疾病中的作用上，這給探索其在與壓力相關的精神疾病中的作用留下了巨大的機會。
通過特異性靶向突觸成分的降解，大腦自噬被認為能夠調控突觸功能以及多種相關的生理和病理功能，包括學習和記憶以及精神疾病。然而，關于大腦自噬在壓力期間如何調節(jié)情緒的確切機制和神經(jīng)回路，目前仍所知甚少。
2025年4月9日，浙江大學崔一卉研究員團隊與張翔南教授團隊合作，在國際頂尖學術期刊 Nature 發(fā)表了題為：Stress dynamically modulates neuronal autophagy to gate depression onset 的研究論文。
該研究表明，慢性壓力通過抑制外側韁核（Lateral Habenula，LHb）的神經(jīng)元自噬以驅動抑郁癥的發(fā)生，而通過自噬增強劑逆轉這一過程為開發(fā)新的快速且持久的抗抑郁策略提供了令人振奮的可能性。
慢性壓力（Chronic stress）會重塑大腦的穩(wěn)態(tài)，其中持續(xù)的變化會導致抑郁癥。作為大腦穩(wěn)態(tài)的關鍵調控因子，大腦自噬是否以及如何參與壓力動態(tài)，目前仍不清楚。
抑郁癥患者血液或腦部樣本中自噬相關信號（例如 mTOR、p62、LC3、Atg7、Beclin-1）受損，這表明自噬功能障礙在抑郁癥中的臨床相關性已得到證實。相反，自噬信號在使用抗抑郁藥物治療的抑郁癥患者中升高。然而，抗抑郁藥物在大腦中調節(jié)自噬的確切靶點仍不清楚。
大腦中的外側韁核（Lateral Habenula，LHb）是壓力最易影響的區(qū)域之一，它會因多種壓力源而被廣泛激活，因此其突觸蛋白的周轉率很高。特別是，慢性壓力會增強興奮性輸入，改變多種突觸蛋白的表達，并破壞 LHb 的神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，外側韁核（Lateral Habenula，LHb）自噬對于情緒穩(wěn)態(tài)至關重要，其通過抵消壓力所導致的突觸蛋白過度上調來實現(xiàn)。該研究還發(fā)現(xiàn)了 LHb 自噬在應對壓力方面具有因果作用。
具體來說，該研究發(fā)現(xiàn)，急性壓力會激活 LHb 自噬，而慢性壓力會抑制 LHb 自噬。不同抗抑郁藥物的全身給藥能夠恢復 LHb 自噬，這表明 LHb 自噬是抗抑郁藥物的一個共同作用靶點。
該研究還發(fā)現(xiàn)，在基因水平消除 LHb 神經(jīng)元自噬會促進壓力易感性，而增強 LHb 自噬則會產(chǎn)生快速抗抑郁樣效果。LHb 自噬通過按需降解谷氨酸受體來控制神經(jīng)元興奮性、突觸傳遞和可塑性。
總的來說，這項研究顯示了 LHb 自噬在維持對抗壓力的情緒穩(wěn)態(tài)方面具有因果作用。對慢性壓力的適應不良會擾亂LHb 自噬，而通過自噬增強劑逆轉這一過程為開發(fā)新的快速且持久的抗抑郁策略提供了令人振奮的可能性。
Nature 期刊同期發(fā)表了題為：Chronic stress drives depression by disrupting cellular housekeeping 的“新聞與觀點”文章，文章指出，在慢性壓力下，大腦自噬受損，而增強其自噬，有望恢復正常的神經(jīng)元活動并治療抑郁癥。
參考鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08807-4
https://www.nature.com/articles/d41586-025-00910-w
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