在原核生物中，DNA 以三種形式發(fā)生甲基化修飾：N6-甲基腺嘌呤（6mA）、N4-甲基胞嘧啶（4mC）以及 5-甲基胞嘧啶（5mC）。這些 DNA 甲基化修飾雖然比例相對較低，但發(fā)揮著一系列關(guān)鍵作用，包括宿主基因組防御和轉(zhuǎn)錄調(diào)控。
在真核生物中，目前僅發(fā)現(xiàn) 5mC 在基因組上廣泛分布，6mA 在單細(xì)胞生物中有零星分布，而 4mC 是否存在仍是個謎。
2025年4月9日，奧地利科學(xué)技術(shù)研究所馮小琦團(tuán)隊(duì)（James Walker、張靜懿、劉亞林、許淑娟為論文共同第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Extensive N4 Cytosine Methylation is Essential for Marchantia Sperm Function 的研究論文。
該研究首次證明了 4mC 在真核生物中的存在，并闡明了在精子成熟階段基因組中發(fā)生了廣泛的 4mC 修飾，這對于精子的發(fā)育與功能至關(guān)重要。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，真核生物地錢（Marchantia polymorpha）的精子發(fā)生過程涉及兩波大規(guī)模的 DNA 甲基化重編程。第一波，5mC 從轉(zhuǎn)座子擴(kuò)展至整個基因組；第二波，4mC 特異性發(fā)生在基因區(qū)域（genic region），覆蓋超過 50% 的 CG 位點(diǎn)。
4mC 需要一種甲基轉(zhuǎn)移酶（MpDN4MT1a），該酶在精子發(fā)生后期特異性表達(dá)。敲除 MpDN4MT1a 基因會改變精子的轉(zhuǎn)錄組，導(dǎo)致精子游動和生育缺陷，并損害受精后的發(fā)育。
這些研究結(jié)果揭示了真核生物中廣泛存在 4mC 修飾，鑒定出一個真核生物甲基轉(zhuǎn)移酶家族，并闡明了 4mC 在生殖發(fā)育中的生物學(xué)功能，從而擴(kuò)展了真核生物 DNA 功能性修飾的范圍。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 在地錢精子發(fā)生過程中會發(fā)生廣泛的 5mC 重編程；
● 在地錢的精子中，4mC 在 CG 位點(diǎn)上廣泛存在；
● 4mC 需要一種在精子發(fā)生晚期特異性表達(dá)的甲基轉(zhuǎn)移酶；
● 4mC 調(diào)控精子的 mRNA 含量、活力和生育能力。
總的來說，該研究首次證實(shí)了 4mC 在真核生物中的存在，揭示了在地錢精子成熟過程中基因組范圍內(nèi)編碼區(qū)的大規(guī)模 4mC 修飾，保障了精子的正常發(fā)育和正常功能，對精子命運(yùn)的重要決定性，發(fā)現(xiàn)并鑒定了負(fù)責(zé) 4mC 修飾的真核 4mC 甲基轉(zhuǎn)移酶——MpDN4MT1a。
該研究拓展了我們對于真核生物表觀遺傳學(xué)的認(rèn)知，發(fā)現(xiàn)了參與生殖發(fā)育過程至關(guān)重要的表觀遺傳學(xué)新修飾，開創(chuàng)了 4mC 在真核生物中功能的研究新方向，拓展了表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的邊界。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00287-9
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