上個月（3月3日），Akava Therapeutics的創(chuàng)始人Richard B. Silverman發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的一項研究中表示，他發(fā)現(xiàn)該公司目前正在開發(fā)用于ALS治療的小分子化藥NU-9（現(xiàn)稱AKV9）改善阿爾茨海默病動物模型中的神經(jīng)元健康狀況。與ALS一樣，阿爾茨海默病也由錯誤折疊的蛋白質(zhì)引起，這些蛋白質(zhì)會損害大腦健康。這種共通的機(jī)理機(jī)制似乎給了NU-9機(jī)會。研究人員此前發(fā)現(xiàn)，在肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）小鼠模型中，化合物NU-9已被證明可以阻斷由兩種突變蛋白SOD-1和TDP-43引起的病理變化。新研究表明NU-9還可以防止淀粉樣蛋白-β寡聚體（即引發(fā)阿爾茨海默病神經(jīng)退行性變的小型聚集物）的積累。
研究過程與發(fā)現(xiàn)
在神經(jīng)退行性疾病患者中，錯誤折疊的蛋白質(zhì)在腦細(xì)胞內(nèi)聚集，這種錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累會導(dǎo)致毒性，破壞正常的大腦功能，并最終導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡。比如說，錯誤折疊的SOD1蛋白（以及其他）會導(dǎo)致ALS，又比如說，錯誤折疊的β淀粉樣蛋白寡聚體會導(dǎo)致阿爾茨海默病。在之前的研究中，西爾弗曼和長期合作者、西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)副教授P. Hande Ozdinler發(fā)現(xiàn)，NU - 9有助于細(xì)胞清除由兩種不相關(guān)的突變蛋白引起的蛋白質(zhì)團(tuán)塊，從而恢復(fù)ALS動物模型中的神經(jīng)元功能。現(xiàn)在Silverman想探索NU-9是否產(chǎn)生跨界效應(yīng)，并對阿爾茨海默病產(chǎn)生類似的影響。研究團(tuán)隊從小型動物模型中獲取了神經(jīng)元培養(yǎng)物，進(jìn)行了一系列實驗，發(fā)現(xiàn)NU -9減少了細(xì)胞內(nèi)以及細(xì)胞分支（即樹突）上的蛋白質(zhì)堆積，即使在研究人員從處理過的細(xì)胞中去除NU - 9后，該藥物仍然具有持久的保護(hù)作用。在完整的動物模型中測試時，給阿爾茨海默病小鼠模型口服了NU-9，發(fā)現(xiàn)動物在記憶測試中的表現(xiàn)有所改善，且能減少與阿爾茨海默病相關(guān)的大腦炎癥。
后續(xù)計劃與展望
NU-9的作用機(jī)制到現(xiàn)在仍然是不明的，研究人員仍然在此次研究中取得了一些關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，如NU-9會專門防止細(xì)胞內(nèi)形成的β淀粉樣蛋白寡聚體的堆積，且依賴于溶酶體和組織蛋白酶B的酶。盡管結(jié)果令人鼓舞，但研究人員表示，前方還有很長的路要走。目前仍然需要對動物模型進(jìn)行更嚴(yán)格的記憶測試，而Silverman的目標(biāo)是進(jìn)一步改進(jìn)該化合物，使其更加有效。研究團(tuán)隊還計劃探索NU - 9在其他神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缗两鹕『秃嗤㈩D病）中的有效性。Silverman表示：“長期以來，人們一直認(rèn)為每種神經(jīng)退行性疾病都是完全獨(dú)立的疾病，但我們的發(fā)現(xiàn)表明，共同的機(jī)制可能將它們聯(lián)系在一起，這一發(fā)現(xiàn)為一系列新的治療化合物打開了大門，希望這些化合物能夠像NU-9一樣，可以在細(xì)胞受到重大損傷之前控制多種退行性疾病?！?/p>
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