溶瘤病毒（Oncolytic virus，OV）是一種很有前景的癌癥治療方法，其具有選擇性裂解腫瘤細(xì)胞以及調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）的能力。但對(duì)于轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性腫瘤，要想實(shí)現(xiàn)最佳治療，通常還需要額外進(jìn)行放療（RT）。
放療誘導(dǎo)的抗原釋放可增強(qiáng)溶瘤病毒觸發(fā)的免疫反應(yīng)，溶瘤病毒對(duì)腫瘤細(xì)胞的感染會(huì)阻止放療誘導(dǎo)的 DNA 損傷的修復(fù)，從而提高放療效果。近期針對(duì)工程化溶瘤病毒聯(lián)合放療的臨床研究已證實(shí)其安全性。然而，治療效果卻未達(dá)預(yù)期。主要的挑戰(zhàn)在于腫瘤部位的溶瘤病毒感染性不足，這導(dǎo)致了抗腫瘤免疫反應(yīng)較弱。此外，瘤內(nèi)注射給藥的溶瘤病毒僅限于易接觸的腫瘤，因此，轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療面臨重大挑戰(zhàn)。
要解決這些局限性，就需要開發(fā)出將溶瘤病毒與放療相結(jié)合的定制的合成遞送系統(tǒng)。
2025年4月14日，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉福囝教授、國家納米科學(xué)中心聶廣軍研究員、程科滿副研究員等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Tailoring an intravenously injectable oncolytic virus for augmenting radiotherapy 的研究論文。該研究開發(fā)了一種基于溶瘤腺病毒的多功能修
飾的溶瘤病毒制劑——AD@PSSP，具有改善的遞送、感染性、免疫反應(yīng)和放療效果。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過將多功能聚乙烯亞胺-硒-硒-聚乙二醇（PEI-Se-Se-PEG，簡(jiǎn)稱PSSP）整合到溶瘤腺病毒（AD）表面，開發(fā)了一種用于增強(qiáng)放療的定制溶瘤病毒——AD@PSSP，以改善溶瘤病毒的遞送、感染性、免疫反應(yīng)和放療效果。
其中，PSSP 可增強(qiáng)溶瘤病毒通過靜脈注射給藥的效果，保護(hù)病毒免于被快速清除，延長其在血液循環(huán)中的時(shí)間，并在放療后實(shí)現(xiàn)向腫瘤部位的靶向遞送。硒-硒（Se-Se）鍵的設(shè)計(jì)旨在對(duì)低劑量放療后腫瘤內(nèi)產(chǎn)生的活性氧（ROS）作出響應(yīng)，促進(jìn)聚乙二醇（PEG）的脫落并恢復(fù)溶瘤病毒的感染能力。在放療后，聚乙烯亞胺（PEI）可通過靜電相互作用增強(qiáng)溶瘤病毒對(duì)腫瘤細(xì)胞的感染。
該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，AD-PEI 能夠減弱 DNA 修復(fù)蛋白 CHEK1 和 CDK1 的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)放療誘導(dǎo)的 DNA 損傷的修復(fù)。
此外，AD-PEI 還能夠捕獲放療誘導(dǎo)的腫瘤釋放的抗原，并將其遞送至淋巴結(jié)，顯著增強(qiáng)抗原特異性免疫反應(yīng)，并產(chǎn)生長期免疫記憶，因此，其可作為一種原位腫瘤疫苗發(fā)揮作用。
進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，AD@PSSP 能夠克服放療耐藥，靶向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移腫瘤，促進(jìn)長期免疫，解決腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● AD@PSSP 能夠在腫瘤接受 2Gy 劑量輻射所產(chǎn)生的活性氧環(huán)境下釋放 AD-PEI；
● 釋放的 AD-PEI 可通過 CHK1-CDK1 通路增強(qiáng)對(duì)放療的敏感性；
● AD-PEI 通過將抗原捕獲至淋巴結(jié)來增強(qiáng)放療后的免疫殺傷作用；
● 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，AD@PSSP 與放療聯(lián)合使用具有很強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。
AD@PSSP 中的成分已被證明對(duì)人體應(yīng)用是安全的，AD@PSSP 的制備過程簡(jiǎn)單且高度可重復(fù)。這種可靜脈注射的定制溶瘤病毒可通過多種途徑增強(qiáng)放療效果。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00151-X
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