一款潛在重磅炸彈藥物，摔了一跤。昨日，賽諾菲在呼吸類型疾病上的標(biāo)桿管線——OX40L單抗——Amlitelimab在哮喘適應(yīng)癥的臨床II期試驗(yàn)宣告失利。本來上個月安進(jìn)的同靶點(diǎn)管線Rocatinlimab上個月剛剛官宣了適應(yīng)癥的成功，讓大家對該靶點(diǎn)增添了幾份信心。

      如今，度普利尤單抗140多億的銷售額橫在管線面前，如此巨額的單品市場等著后線藥物去瓜分。OX40靶點(diǎn)的單抗是否會成為一個很不錯的競爭者，這個靶點(diǎn)又是否有其它道路可以走？它未來的預(yù)期，至少自免炎癥市場是極度關(guān)心的。

      OX40靶點(diǎn)——上游的調(diào)節(jié)者

      OX40靶點(diǎn)很像PD-1，分硬幣的正反兩面，硬幣的正面可以治療癌癥，硬幣的反面可以治療自免炎癥類疾病。這是這個靶點(diǎn)非常有意思的地方。下面介紹一下OX40靶點(diǎn)的機(jī)制。OX40和它們配體OX40L是重要的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)通路。大概如圖所示，OX40L在抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)，OX40在活化的T細(xì)胞上表達(dá)，二者連接，便會產(chǎn)生免疫效應(yīng)，刺激效應(yīng)CD4+和CD8+T細(xì)胞群的克隆擴(kuò)增，上調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，并促進(jìn)T細(xì)胞的存活。

　?。▓D片來源：An OX-Tra’Ordinary Tale: The Role of OX40 and OX40L in Atopic Dermatitis）

      而以我們此前敘述較多的免疫系統(tǒng)的兩面性可以了解，免疫系統(tǒng)過強(qiáng)，會導(dǎo)致炎癥和自身免疫病。免疫系統(tǒng)太弱，就是癌癥了。而對于OX40-OX40L這對組合而言，有以下幾個通路是必須被提到的。

      1）PI3K-PKB/Akt通路和NF-κB1通路。PI3K-PKB/Akt通路對細(xì)胞生長，代謝具有非常正面促進(jìn)的效應(yīng)，NF-κB1通路能刺激細(xì)胞內(nèi)抗凋亡蛋白的產(chǎn)生，從而促進(jìn)T細(xì)胞存活；這兩條是基本公理。而OX40-OX40L靶點(diǎn)被激活后，一方面能促進(jìn)PI3K-PKB/Akt通路被激活，另一方面能促進(jìn)NF-κB1通路被激活，從而促進(jìn)T細(xì)胞的生長和抗凋亡。

      2）FoxP3的表達(dá)。FoxP3在CD＋T細(xì)胞的表達(dá)可以促進(jìn)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生，眾所周知，Treg細(xì)胞是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，對免疫系統(tǒng)是起負(fù)面作用的。而OX-40通路被激活后，T細(xì)胞內(nèi)FoxP3的表達(dá)就會被下調(diào)，阻止Treg的產(chǎn)生，免疫功能抑制作用被削弱。

      3）炎癥微環(huán)境中的情況。在炎癥微環(huán)境當(dāng)中，IL-4和IFN-γ這些炎癥細(xì)胞因子是富集狀態(tài)，這些富集狀態(tài)的因子存在的情況下，如果OX-40通路再被激活，將會導(dǎo)致效應(yīng)CD4+ T細(xì)胞群優(yōu)先擴(kuò)增，從而促進(jìn)免疫反應(yīng)，在炎癥和自免的疾病上，OX40的機(jī)制大致如此。它是通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞間接調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的，因此作用會更為間接。這點(diǎn)有利有弊，會在下文的臨床實(shí)踐中看出一些東西。從這個角度我們?nèi)タ?，OX40-OX40L通路既然激活是會誘導(dǎo)免疫反應(yīng)增強(qiáng)的，那只要想辦法抑制該通路激活即可，從這個角度出發(fā)，該通路的單抗就應(yīng)運(yùn)而生了。

      而目前來看，OX40單抗管線有兩條是屬于遙遙領(lǐng)先的狀態(tài)，分別是安進(jìn)的Rocatinlimab和賽諾菲的Amlitelimab。

      OX40單抗漫漫征途

      我們從現(xiàn)在的自免單品格局來看，目前自免/炎癥疾病方面，排名前三的單品分別是賽諾菲/再生元的度普利尤單抗，靶向IL-4R，屬于那種上市不久就成為爆款的。

      然后是艾伯維的利生奇珠單抗，靶向IL-23，最早獲批于2019年，也屬于上市不久就成為爆款的。再然后是強(qiáng)生的烏司奴單抗，這款單抗上市已久（2009年FDA獲批），靶向IL-12和IL-23的p40亞基。除此之外，還有諾華的司庫奇尤單抗，靶向IL-17，上市于2017年。

     現(xiàn)在的問題是，自免的靶點(diǎn)似乎陷入了一種同質(zhì)化內(nèi)卷的狀態(tài)，從國內(nèi)數(shù)年之內(nèi)獲批的IL-17，IL-23單抗的管線數(shù)量來看就可見一斑，出路在哪？一方面是排列組合，做出現(xiàn)有靶點(diǎn)組合成雙抗的形式，這點(diǎn)上，國內(nèi)信達(dá)，康方，恒瑞等大型藥企都在做，這條路風(fēng)險更小，出療效并不難，只是迭代必要性是否緊迫的問題。另一條路，就是要尋找新靶點(diǎn)了，這條路風(fēng)險更高，但總要有企業(yè)去做從零到一的事情。而OX40靶點(diǎn)，便是從零開始探索的。

     從癌癥的激動劑到自免/炎癥的抑制劑。它作為一個很新穎的靶點(diǎn)，有多條管線進(jìn)行著臨床。

      clinical trial顯示，最早的用在自免上的管線是KHK4083，原研方是協(xié)和麒麟株式會社。檢索到的信息是在2016年開始的臨床II期試驗(yàn)，適應(yīng)癥是潰瘍性腸炎，不過該條管線后來成名是憑借特異性皮炎。再然后，2021年2月，協(xié)和麒麟的KHK4083在特異性皮炎適應(yīng)癥II期臨床上做出了非常優(yōu)異的臨床結(jié)果，隨后6月份，BD談成，安進(jìn)發(fā)布公告宣布與協(xié)和麒麟共同開發(fā)KHK4083，首付款高達(dá)4億美元，里程碑付款高達(dá)8.5億美元；現(xiàn)在，它的名字叫Rocatinlimab，或者AMG-451。然后就是它特異性皮炎適應(yīng)癥在II和III期數(shù)據(jù)上的成功了。

      臨床2b期的數(shù)據(jù)發(fā)表在了柳葉刀雜志上。再后來的III期試驗(yàn)再次成功，它也目前基本確定將要成為全球首 款上市的OX40單抗了。這里我們淺析臨床III期數(shù)據(jù)，它的三期臨床Rocket項(xiàng)目包括了8個臨床試驗(yàn)，目前披露了三個試驗(yàn)數(shù)據(jù)，全部成功。

     分別為ROCKET-IGNITE，ROCKET-SHUTTLE與ROCKET-HORIZON。這里我們以HORIZON試驗(yàn)為例，726例患者按3:1的比例隨機(jī)分配接受Rocatinlimab或安慰劑治療，均在負(fù)荷方案后每4周皮下注射一次。Rocatinlimab的劑量為300毫克。聯(lián)合主要終點(diǎn)是特應(yīng)性皮炎驗(yàn)證研究者整體評估(vIGA-AD)評分為0或1分（痊愈或幾乎痊愈），以及濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(EASI)-75評分減少75%或以上。

      最后結(jié)果上，Rocatinlimab組和安慰劑組的EASI-75緩解率分別為32.8%和13.7%。vIGA-AD0/1的響應(yīng)率為19.3%和6.6%。當(dāng)然，這個三期臨床是被解讀成稍稍不及預(yù)期的情況，因?yàn)镮I期數(shù)據(jù)上，300mg劑量組的vIGA-AD 0/1的響應(yīng)率達(dá)到了30.8%。不過對比安慰劑，療效終歸是非常好，臨床II期到III期數(shù)據(jù)有所下滑是常見現(xiàn)象。

     但它或許面臨療效不及度普利尤單抗的問題，作為非頭對頭對比，度普利尤單抗的三期臨床大概響應(yīng)率是36%-38%，EASI-75緩解率達(dá)到了50%左右。如果一定要用機(jī)制去解釋療效的話，那么可以解釋為OX40單抗作用位置太過上游，太過間接，要經(jīng)歷T細(xì)胞自身內(nèi)部的傳導(dǎo)才能起作用，而不像IL-17作用那么直接。從中也可以看到IL-17這種作用直接，療效顯著靶點(diǎn)的稀缺性。就像減肥藥的靶點(diǎn)GLP-1不世出一樣，很多療效顯著的靶點(diǎn)可能真的就是突然試錯試出來的，而可能其它同適應(yīng)癥的靶點(diǎn)有療效，但就是沒那么顯著。有些效果可能在臨床I期就能看出來，有些可能一定要到最后三期揭盲才能看出來。

      當(dāng)然，OX40作為上游靶點(diǎn)也有它的優(yōu)勢所在。即下游單抗不能很好去解決瘙癢越撓越癢的問題，但OX40單抗作為上游抑制劑，可以很好去調(diào)控Th1/Th2/Th17/Th22通路，從而一定程度可以解決特應(yīng)性皮炎的瘙癢問題。這將較好地提升患者依從性，算是OX40的一個差異化優(yōu)勢所在。

      Amlitelimab前景幾何

      Amlitelimab也是賽諾菲高價BD的管線。

      它原研于Kymab，該biotech在2021年1月被賽諾菲高價收購，11億美元預(yù)付款，3.5億美元里程碑付款。該收購主要就是為了拿到KY1005的全球權(quán)益，該管線后來叫Amlitelimab。賽諾菲對它寄予厚望，給出了50億歐元的銷售峰值預(yù)測。要達(dá)到這么多歐元，自然需要多項(xiàng)適應(yīng)癥做支撐。

　　目前它開的適應(yīng)癥如下圖所示：

　?。▓D片來源：賽諾菲官網(wǎng)）

　　而哮喘只是諸多適應(yīng)癥的一個。其實(shí)比較來說，Amlitelimab在特異性皮炎上的臨床數(shù)據(jù)還算不錯，最高劑量下，24周時IGA 0/1應(yīng)答數(shù)量百分比達(dá)到了45.5%，而24周EASI-75應(yīng)答者數(shù)量達(dá)到了54.5%，非常驚艷。

     但還是老問題，這個療效能否在臨床III期上持續(xù)，目前還是不要去武斷地下結(jié)論Amlitelimab就一定是best in class為好，III期臨床預(yù)期在明年讀出數(shù)據(jù)。而哮喘方面，沒有成功確實(shí)會損失一部分市場，但如上圖適應(yīng)癥布局所示，并不意味著給該藥判了死刑。

     未來大頭還是在特異性皮炎市場之上。除了安進(jìn)和賽諾菲的OX40單抗之外，創(chuàng)響生物（目前已經(jīng)與IKNA合并）的OX40是最驚艷的。它在數(shù)月前公布了臨床IIa期試驗(yàn)的頂線結(jié)果。

     這款藥物目前輾轉(zhuǎn)來到了英邁生物手中。該單抗Fc段抗體沉默使得ADCC功能消失，可以提高藥物的耐受性，例如無發(fā)熱或者寒顫反應(yīng)。此外，它的優(yōu)勢主要在于超長的給藥間隔，可以實(shí)現(xiàn)六個月一次的給藥。

      今天闡述的這件事情讓我們深入思考的或許是一個問題：自免疾病的靶點(diǎn)未來如何發(fā)展？

      如果以癌癥為類比的話，癌癥抗體這些年的發(fā)展趨勢就是排列組合，從單抗到雙抗，三抗，這是最穩(wěn)健的路子，即便可能雙抗相對于單抗沒有明顯的差異化優(yōu)勢，但至少一定是有療效的，而拓展新靶點(diǎn)將面臨著療效小于等于安慰劑，從而多年努力和巨量投入打水漂的風(fēng)險。這種高風(fēng)險的事情，美股biotech敢于嘗試，但中國biotech嘗試不起。

      從癌癥到自免，或許道理是類似的，所以現(xiàn)在信達(dá)，康方等大型藥企都在發(fā)展自免的雙抗，以求通過疊加效應(yīng)產(chǎn)生更好的療效，這種求穩(wěn)的管線開發(fā)策略無可厚非。

      結(jié)語：

      OX40能夠帶給我們的啟示，最重要的就是新靶點(diǎn)可能有效，但它真的不一定比老靶點(diǎn)優(yōu)秀，有些老靶點(diǎn)就是不世出的顛覆性靶點(diǎn)。但是在經(jīng)濟(jì)繁榮，融資容易的時代里，這種探索仍然具有重要的意義，而如果再融資不易的寒冬，不確定性高的新靶點(diǎn)或許就顯得困難和不合時宜了。當(dāng)前排列組合式的求穩(wěn)，或許就是最 好的路。