朊蛋白(Prion Protein,PrP)存在兩種形式——正確折疊的 PrPC 和錯(cuò)誤折疊的 PrPSC,PrPC 主要參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、記憶形成等生物學(xué)過程,而 PrPSC 則會(huì)導(dǎo)致瘋牛病、克雅氏病等朊病毒病。
PrPC 主要在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá),但在腎功能不全患者的血液和尿液中也有檢測(cè)到。然而,PrPC 在腎病發(fā)展中的作用尚未得到探索。
2025年4月16日,南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎病中心聶靜團(tuán)隊(duì)與天津醫(yī)科大學(xué)陳宇鵬團(tuán)隊(duì)合作,在 Science Translational Medicine 期刊發(fā)表了題為:Condensation of cellular prion protein promotes renal fibrosis through the TBK1-IRF3 signaling axis 的研究論文,該論文還被選為當(dāng)期封面論文。
該研究發(fā)現(xiàn),腎臟 PrPC 蛋白水平在慢性腎?。–KD)患者及小鼠模型中均顯著升高,該蛋白可通過相分離機(jī)制激活 TBK1-IRF3 信號(hào)軸,促進(jìn)腎臟纖維進(jìn)展。TBK1 抑制劑 Amlexanox 能夠有效減緩疾病的發(fā)展,可作為腎臟纖維化的潛在治療藥物。
定位細(xì)胞型朊蛋白:封面圖片展示了單側(cè)輸尿管梗阻的小鼠近端腎小管上皮細(xì)胞(綠色)內(nèi)的細(xì)胞型朊蛋白(PrPC,紅色),藍(lán)色為細(xì)胞核。該研究發(fā)現(xiàn),慢性腎病患者近端腎小管中 PrPC 表達(dá)上調(diào),進(jìn)而通過相分離形成凝聚物,激活促炎信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),引發(fā)近端腎小管上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的促纖維化反應(yīng),從而揭示了 PrPC 促進(jìn)慢性腎病的機(jī)制。
慢性腎臟病(CKD)是全球性重要公共衛(wèi)生問題,有著較高的發(fā)病率和死亡率。腎臟纖維化是 CKD 進(jìn)展至終末期腎衰竭的共同途徑,其主要特征包括細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積,腎小管萎縮,間質(zhì)慢性炎癥等。盡管對(duì)腎臟纖維化的發(fā)病及機(jī)制已有廣泛研究,臨床上仍缺乏有效的治療靶點(diǎn)及藥物。
在這項(xiàng)最新研究中,研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),慢性腎?。–KD)患者腎活檢中的纖維化腎損傷區(qū)域中 PrPC 表達(dá)上調(diào),主要在近端腎小管上皮細(xì)胞(PTEC)中。此外,在慢性腎病患者中,腎臟中 PrPC 的表達(dá)與腎衰竭的嚴(yán)重程度以及估算腎小球?yàn)V過率的下降呈正相關(guān)。
在小鼠中,特異性敲除腎小管中的 PrPC 可減輕由單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)或單側(cè)缺血再灌注損傷(UIRI)所誘導(dǎo)的腎纖維化。
從機(jī)制上來說,PrPC 通過 TGFβ1-Smad3 信號(hào)通路而上調(diào)。PrPC 通過其液-液相分離(LLPS)的能力激活了 TBK1-IRF3 信號(hào)通路,從而促進(jìn)了 PTEC 和成纖維細(xì)胞的促纖維化反應(yīng)。
在腎纖維化發(fā)生之前(在單側(cè)輸尿管梗阻和缺血再灌注損傷模型中)或發(fā)生之后(在腺嘌呤和馬兜鈴酸誘導(dǎo)的慢性腎病模型中)用,使用美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的 TBK1 抑制劑氨來呫諾(Amlexanox)治療小鼠,可減輕腎纖維化的惡化和腎功能的下降。
總的來說,這項(xiàng)研究揭示了 PrPC 的相分離在腎纖維化中的作用機(jī)制,并支持進(jìn)一步研究 PrPC-TBK1-IRF3 信號(hào)軸作為慢性腎?。–KD)的潛在治療靶點(diǎn)。
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎病中心聶靜教授、天津醫(yī)科大學(xué)表觀遺傳學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心陳宇鵬教授為論文通訊作者。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院博士研究生龍?zhí)短?、馬圓媛,天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生陸玉妹、宋艷東為該論文第一作者。
論文鏈接:
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adj9095
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