Nature子刊：清華大學江鵬團隊揭示巨噬細胞代謝重編程提高抗病毒免疫能力

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來源：生物世界

2025-04-21

2025年4月18日，清華大學江鵬團隊在《Nature Microbiology》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)病毒感染誘導巨噬細胞通過 AAS 旁路產(chǎn)生延胡索酸，增強抗病毒先天免疫反應，揭示了其相關(guān)機制及潛在免疫調(diào)節(jié)靶點。

免疫系統(tǒng)能夠通過代謝重編程靈活應對內(nèi)外環(huán)境的壓力與刺激。巨噬細胞作為天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在執(zhí)行免疫功能時高度依賴特定的代謝重編程。盡管越來越多的研究提示某些代謝改變可能會影響巨噬細胞的功能，盡管最近發(fā)現(xiàn)某些代謝途徑的改變可影響巨噬細胞的功能，但代謝重塑的實現(xiàn)和調(diào)節(jié)機制（決定巨噬細胞的干擾素應答）在很大程度上仍未探索。

2025年4月18日，清華大學江鵬團隊在 Nature Microbiology 期刊發(fā)表了題為：Metabolic remodelling produces fumarate via the aspartate–argininosuccinate shunt in macrophages as an antiviral defence 的研究論文。

研究論文

巨噬細胞在應對各種刺激時發(fā)揮效應功能的基礎(chǔ)是代謝重塑，但其中涉及的機制尚不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，病毒感染引發(fā)的炎癥刺激會導致巨噬細胞中的尿素循環(huán)和三羧酸循環(huán)代謝發(fā)生協(xié)同重編程，從而形成一個被稱為天冬氨酸–精氨基代琥珀酸（Aspartate–Argininosuccinate，AAS）旁路的閉環(huán)代謝通路。

通過 RNA 測序、無偏代謝組學和穩(wěn)定同位素示蹤，研究團隊發(fā)現(xiàn)，該旁路由胞質(zhì)中的精氨基代琥珀酸合成酶（ASS1）驅(qū)動，進而促進延胡索酸（fumarate）生成，并增強炎癥信號傳導。進一步功能實驗表明，敲除 ASS1 會顯著降低細胞內(nèi)延胡索酸水平，抑制干擾素-β（IFN-β）的表達，并削弱線粒體呼吸功能。

值得注意的是，病毒感染或外源性補充延胡索酸酯可通過促進線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）琥珀酸化，激活視黃酸誘導基因-I樣受體（RIG-I-like receptor）信號通路，從而增強 IFN-β 的生成。除了水皰性口炎病毒（VSV）外，仙臺病毒和甲型流感病毒也能產(chǎn)生這些作用。此外，感染埃博拉病毒的患者體內(nèi) ASS1 表達增加，而 ASS1 缺陷型小鼠在感染水皰性口炎病毒時，其巨噬細胞的干擾素反應受到抑制。

總的來說，該研究揭示了早期病毒感染誘導的由 ASS1 驅(qū)動的 AAS 旁路是巨噬細胞中延胡索酸的重要來源，明確了其在調(diào)控抗病毒先天免疫中的關(guān)鍵作用，為代謝干預調(diào)節(jié)免疫功能提供了潛在靶點。

早期病毒感染誘導的由 ASS1 驅(qū)動的 AAS