Cell重磅：m6A通過引發(fā)核糖體停滯和碰撞來啟動mRNA降解

熱門推薦：細胞 , DNA , RNA , m6A ,

作者：王聰來源：CPHI制藥在線

2025-05-08

在細胞這個精密運轉的“微型城市”中，信使RNA（mRNA）分子如同快遞包裹，承載著生命活動的核心指令，將來自 DNA 的遺傳信息通過核糖體翻譯為蛋白質，以執(zhí)行生命活動。

在細胞這個精密運轉的“微型城市”中，信使RNA（mRNA）分子如同快遞包裹，承載著生命活動的核心指令，將來自DNA的遺傳信息通過核糖體翻譯為蛋白質，以執(zhí)行生命活動。

N6-甲基腺苷（m6A）是mRNA中最常見的化學修飾，其在特定的mRNA中富集，并發(fā)揮著調節(jié)細胞生長、分化和細胞應激反應的重要作用，m6A是由包含METTL3和METTL14的異二聚體甲基轉移酶在 mRNA 上合成的m6A的主要作用是促進mRNA的降解，因此，攜帶m6A 的mRNA通常維持在較低水平，而這些mRNA中的許多編碼關鍵細胞過程的重要調控因子，其上調對于激活各種細胞反應是必需的。

細胞應激反應依賴于由m6A-mRNA編碼的蛋白質。例如，氨基酸耗竭壓力會改變基因表達，以增強資源的保存、恢復營養(yǎng)水平以及提高抗壓能力。這些通路通常利用富含m6A的mRNA，這些mRNA編碼代謝調控因子、DNA修復通路蛋白和自噬蛋白。盡管已發(fā)現(xiàn)某些mRNA的水平在應激期間有所上升，但尚不清楚這些上升是否是由于抑制了m6A介導的mRNA降解所致。

2025年5月5日，康奈爾大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：m6Aalters ribosome dynamics to initiate mRNA degradation的研究論文。

該研究首次揭示了m6A 通過引發(fā)核糖體停滯和碰撞來啟動 mRNA 降解的全新機制，為癌癥治療和抗衰老研究打開了新思路。具體來說，m6A 會強效誘導核糖體停滯，進而導致核糖體碰撞，m6A 位點的核糖體停滯和碰撞會招募 YTHDF 蛋白來促進 mRNA 降解。該研究還發(fā)現(xiàn)，當細胞處于壓力應激狀態(tài)（例如氨基酸缺乏）時，這種 m6A 介導的 mRNA 降解過程會被暫停，從而允許應激反應mRNA的積累并產(chǎn)生幫助細胞恢復的蛋白質。

總的來說，這項研究表明，核糖體的作用不僅僅是讀取 mRNA 信息來合成蛋白質，還會在 mRNA 中搜尋m6A 修飾，作為啟動m6A-mRNA 靶向降解的傳感器。

核糖體的作用不僅僅是讀取 mRNA 信息來合成蛋白質，還會在 mRNA 中搜尋 m6A 修飾，作為啟動 m6A-mRNA 靶向降解的傳感器。

m6A：mRNA的“定時炸彈”

m6A 是 mRNA 上最常見的化學修飾，如同在快遞包裹上蓋下的“限時銷毀”印章。傳統(tǒng)認知中，m6A 修飾通過招募 YTHDF 蛋白復合體直接降解 mRNA。

而這項最新研究顛覆了傳統(tǒng)認知：m6A 真正的殺傷力，源于它對蛋白質合成機器——核糖體的精準干擾。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，攜帶m6A修飾的 mRNA 會讓核糖體在特定密碼子前停滯 0.5 秒以上，比普通密碼子停滯時間長 3 倍。停滯的核糖體會引發(fā)后續(xù)核糖體碰撞，形成獨特的“雙核糖體足跡”，這些核糖體碰撞導致mRNA 降解效率提升高達70%。也就是說，m6A修飾導致核糖體在讀取 mRNA 時發(fā)生“急剎車”，從而導致“連環(huán)追尾”，進而加速了mRNA 的降解。

YTHDF 的智能響應

該研究進一步揭示，碰撞的核糖體會在“事故現(xiàn)場”形成特殊結構界面，吸引 YTHDF 蛋白前來處理：

精準定位：YTHDF 與碰撞核糖體的結合強度比普通m6A位點高 2.3 倍；

協(xié)同作用：核糖體碰撞使 YTHDF 對 3'UTR 區(qū)域的m6A 識別效率提升 40%；

動態(tài)調節(jié)：當細胞遭遇氨基酸缺乏等應激壓力時，全局翻譯減速使 m6A-mRNA 半衰期延長 3-5 倍。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• m6A-mRNA 的降解是一個翻譯依賴的過程；

• m6A 是一種強大的核糖體停滯誘導劑，會進一步導致核糖體碰撞；

• m6A 位點的核糖體碰撞可通過招募 YTHDF 以促進 mRNA 降解；

• 細胞壓力應激期間的翻譯抑制穩(wěn)定了m6A-mRNA 以應對應激反應。

細胞能快速調整基因表達譜