北京理工大學發(fā)表最新Cell論文，發(fā)現(xiàn)細菌抗噬菌體免疫新機制

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來源：生物世界

2025-05-09

2025年5月8日，北京理工大學高昂團隊與中國科學院生物物理所高璞團隊合作，在國際頂尖學術期刊?Cell?上發(fā)表了研究論文。

在億萬年的時間里，噬菌體與細菌之間不斷進行著攻擊-防御-反擊的戰(zhàn)斗。為了阻止噬菌體入侵，細菌進化出一系列復雜而精巧的抗噬菌體防御系統(tǒng)，又被稱為“原核生物的免疫系統(tǒng)”。其中，基于環(huán)狀寡核苷酸的抗噬菌體信號傳導系統(tǒng)（CBASS，cyclic-oligonucleotide-based anti-phage signaling systems）備受關注。該系統(tǒng)在響應噬菌體感染后被激活，通過合成環(huán)狀寡核苷酸第二信使分子，迅速放大信號，進而激活下游效應蛋白，引發(fā)細胞殺傷作用，導致細菌在噬菌體復制完成前死亡，阻止了噬菌體的復制和擴散。

CBASS 系統(tǒng)是一個龐大且高度多樣化的防御系統(tǒng)，存在于超過 10% 的細菌與古菌中。值得注意的是，該系統(tǒng)與高等生物cGAS-STING免疫通路具有明確的進化同源性。然而，CBASS 系統(tǒng)中最早被發(fā)現(xiàn)、分布最廣的磷脂酶類效應蛋白如何被激活并發(fā)揮細胞殺傷功能的分子機制尚不清楚，是領域內(nèi)長期懸而未決的問題。

2025年5月8日，北京理工大學高昂團隊與中國科學院生物物理所高璞團隊合作（北京理工大學博士研究生王靖格為論文第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：Cyclic dinucleotide-induced filamentous assembly of phospholipases governs broad CBASS immunity的研究論文。

該研究揭示了 CBASS 系統(tǒng)磷脂酶類效應蛋白在響應環(huán)狀寡核苷酸分子后，自組裝形成超分子纖維結(jié)構(gòu)，進而降解細菌內(nèi)膜完成細胞殺傷的分子機制。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了細菌免疫應答的多樣性，也為開發(fā)新型抗病毒策略和可控細胞裂解工具提供了理論依據(jù)。

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該研究發(fā)現(xiàn)，在未被激活的靜息狀態(tài)下，來源于大腸桿菌的 CBASS 磷脂酶類效應蛋白 CapE 以二聚體形式存在，且底物通道處于封閉狀態(tài)。該效應蛋白與環(huán)狀寡核苷酸信號分子 cUA 的親和力極高。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，向 CapE 溶液中加入 cUA 后，蛋白從溶液狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)。冷凍電鏡結(jié)構(gòu)分析表明，cUA 的結(jié)合觸發(fā) CapE 發(fā)生關鍵構(gòu)象變化，CapE 二聚體以“頭尾相接”的方式線性堆疊，自組裝形成纖維狀超分子復合物。纖維狀復合物的形成使得通往酶活中心的底物通道開放，原本隱藏的催化位點暴露，促使效應蛋白從靜息態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)?；罨蟮?CapE 磷脂酶類效應蛋白能夠高效裂解細胞膜，最終導致細胞裂解和死亡。

研究團隊通過對上述實驗結(jié)果的分析，確定了 CapE 在識別 cUA、分子自組裝及催化活化過程中的關鍵位點。隨后，結(jié)合定點突變及噬菌體感染實驗，系統(tǒng)地驗證了這些關鍵位點對 CapE 抗噬菌體功能的重要性。為進一步模擬 CapE 被 cUA 激活后裂解細胞膜的過程，研究團隊采用脂質(zhì)體模擬細胞膜結(jié)構(gòu)，并加入 CapE 與 cUA 進行電鏡觀察，結(jié)果表明 CapE 在響應 cUA 后能夠通過自組裝介導膜裂解。此外，研究團隊還利用冷凍電子斷層掃描（cryo-ET）和超分辨熒光成像，觀察到噬菌體感染過程中，CapE 在細菌細胞內(nèi)聚集并形成纖維狀結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象。

值得注意的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，來源于霍亂弧菌的類似效應蛋白 CapV（CapE同源蛋白）在結(jié)合第二信使分子 3′3′-cGAMP 后，同樣可形成纖維狀結(jié)構(gòu)，提示通過超分子組裝執(zhí)行細胞殺傷功能可能是 CBASS 磷脂酶類效應蛋白的保守機制。

更有趣的是，磷脂酶類效應蛋白在結(jié)合環(huán)狀寡核苷酸后形成的超分子纖維結(jié)構(gòu)，與真核細胞中 cGAS-STING 通路激活后的多聚化組裝現(xiàn)象非常相似。這就像是數(shù)億年前的一次基因“分家”，細菌選擇直接裂解細胞阻斷病毒傳播，而人類細胞則演化出更精細的免疫應答——但它們的核心邏輯驚人一致。