近日，一例患兒創(chuàng)造了歷史，他成為第一個接受定制化體內CRISPR基因編輯療法治療的患者。
患兒名為KJ，去年8月初出生時即被診斷為氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏癥，這是一種罕見的常染色體隱性遺傳代謝疾病。CPS1基因突變導致患者無法正常代謝蛋白質分解產生的含氮廢物（如氨），從而引發(fā)高血氨癥，嚴重損害大腦功能。早發(fā)型的CPS1缺乏癥病死率極高，病情進展迅速。
此類患者需依賴嚴格的低蛋白飲食、氮清除劑及可能的肝移植，但肝移植等待時間長、風險高，且無法根治。
而基因治療扭轉了這一命運。KJ現在已經10個月大，已能獨坐、揮手、翻身，他即將首次回家與三個哥哥姐姐團聚。
這是全球首例針對個體患者特定基因突變定制的CRISPR療法，從基因測序、療法設計到臨床審批僅耗時6個月，相關成果最近發(fā)表在了NEJM上。
明星班底提供定制基因編輯治療
實際上，KJ出生不到48小時就已經出現了嗜睡、呼吸窘迫，血氨>1000 μmol/L（正常9-33 μmol/L）等癥狀。好在醫(yī)生及時認出了該疾病。
母親Nicole Muldoon坦言：“若非醫(yī)生及時識別異常，他可能活不過第五天?！?/p>
標準處理顯然治標不治本，患者的狀況在與事件賽跑，在這種情況下，負責患兒的醫(yī)生費城兒童醫(yī)院（CHOP）代謝病專家Rebecca Ahrens-Nicklas幾天后聯系了基因治療先驅Kiran Musunuru（Verve Therapeutics聯合創(chuàng)始人）尋求幫助。
在這一背景下，一個跨學科，跨越多家技術公司的團隊成立了。
此次研究由NIH直接資助，Acuitas Therapeutics提供LNP技術、Integrated DNA Technologies提供gRNA合成、Aldevron負責mRNA生產。
時間確實不等人。
患兒經連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）穩(wěn)定后，依賴氮清除劑（苯丁酸甘油酯）、瓜氨酸補充及維持嚴格低蛋白飲食來穩(wěn)定病情。
通過標準治療，患兒在出生50-100天后經歷短暫的穩(wěn)定期，然而此后，血氨與谷氨酰胺水平再次升高，需進一步限制蛋白質攝入并增加藥物劑量，這使得患兒最終在5月齡被列入肝移植名單。
留給團隊的時間不多了。
治療與研究歷程
盡管KJ攜帶Q335X（父源）與E714X（母源）雙突變，研究團隊聚焦于其中更為關鍵的Q335X，修復Q335X突變后代謝獲益更加明顯。
由于無法直接獲得患兒肝細胞，研究團隊使用HuH-7細胞系構建攜帶CPS1 Q335X突變的體外模型，通過慢病毒載體將突變序列插入基因組，篩選最優(yōu)堿基編輯器。
研究人員從多種腺嘌呤堿基編輯器（ABE）中選定NGC-ABE8e-V106W，其能夠引導RNA（gRNA“kayjayguran”）靶向Q335X突變的第8位腺嘌呤，雖存在鄰近腺嘌呤的“旁觀者編輯”，但均為同義突變（同義突變不會改變蛋白質序列）。遞送系統則采用的LNP-mRNA技術。
研究人員隨后在小鼠和非人靈長類（食蟹猴）中進行了安全性及有效性驗證。堿基編輯效率最高達實現了42%肝細胞修復。食蟹猴單劑量毒性試驗顯示，1.5 mg/kg RNA劑量的脂質納米顆粒（LNP）僅引起短暫肝酶升高（ALT/AST），無其他毒性，支持人體低劑量（0.1 mg/kg）的安全性。
在隨后的IND審查中，研究直接通過FDA的單患者擴大使用IND（研究性新藥）申請獲批，從提交到批準僅1周。
而倫理審查由CHOP機構審查委員會（IRB）通過替代程序加速完成，患兒父母簽署書面知情同意。
具體注輸方式采用了“低劑量啟動”+“逐級遞增”的模式。
在出生后第208天（也就是患兒被列入肝移植名單一個月后），患兒接受了首次注輸，首次注輸聯合了免疫抑制劑（西羅莫司和他克莫司）來預防針對CPS1蛋白的免疫反應。治療后蛋白質耐受性改善，但未能完全停用氮清除劑。
圖：患兒第一次輸液后的照片 來源：CHOP
22天后的第二次注輸，注輸劑量提升，患兒血氨中位數從首次治療前的23 μmol/L降至13 μmol/L，患兒尿乳清酸水平升至正常上限，這表明患兒CPS1功能已經得到部分恢復?；純航洑v兩次病毒感染仍保持數值穩(wěn)定，無需中斷蛋白質攝入。
第三次注輸后，鞏固療效，最終使血氨穩(wěn)定在近正常水平。
目前患兒的隨訪僅7周，還需長期監(jiān)測編輯效率是否隨肝細胞再生下降，以及是否需要補充劑量。另外患兒的母源突變是否會對患兒狀況造成影響也值得關注。
總結
KJ案例不僅代表了體內基因編輯技術突破，更是監(jiān)管創(chuàng)新與多學科協作的典范。從構建替代細胞模型、優(yōu)化堿基編輯器到加速審批，團隊在極短時間內實現“個體化療法從設計到臨床”的全流程驗證。盡管長期安全性和可推廣性還需要研究（此次個體案例花費超過100萬美元），此案例為罕見病基因治療提供了可復制的范式。
參考來源：
doi: 10.1056/NEJMoa2504747
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