銅死亡再登頂刊：為這種惡性腦腫瘤的治療帶來新思路

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作者：王聰來源：生物世界

2025-05-19

銅死亡（Cuproptosis）是一種新近發(fā)現(xiàn)的程序性細胞死亡方式，其發(fā)生機制與細胞內銅離子穩(wěn)態(tài)失衡及蛋白質脂?；^程的異常調控密切相關。

銅是從細菌和真菌到植物、動物以及人類生命活動的基本元素，作為必需酶的輔助因子，在生命活動中發(fā)揮著必不可少的作用。銅在人體中是一種微量元素，細胞內銅離子的濃度通過主動穩(wěn)態(tài)機制保持在非常低的水平，一旦超過閾值，銅就會變得有毒，導致細胞死亡。

銅死亡（Cuproptosis）是一種新近發(fā)現(xiàn)的程序性細胞死亡方式，其發(fā)生機制與細胞內銅離子穩(wěn)態(tài)失衡及蛋白質脂酰化過程的異常調控密切相關。具體而言，銅離子過載可導致線粒體三羧酸循環(huán)的關鍵酶（例如 DLAT）的脂?；揎椢蓙y，引發(fā)線粒體功能障礙和蛋白質毒性應激，最終觸發(fā)獨特的細胞死亡通路。

2025 年 5 月 15 日，密歇根大學安娜堡分校的研究人員在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Isocitrate dehydrogenase 1 primes group-3 medulloblastomas for cuproptosis的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）使預后最差的group-3髓母細胞瘤（MB）對銅死亡敏感，從而為這種兒童中常見的腦部惡性腫瘤的治療帶來新思路。

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髓母細胞瘤（Medulloblastoma，MB）是兒童最常見的腦部惡性腫瘤之一，可分為四個亞組：SHH、WNT、group-3和group-4。在這些亞組中，group-3 預后最差。

在group-3型髓母細胞瘤中，最常見的驅動事件是 MYC 基因的擴增或過表達，這與不良預后相關，超過半數(shù)的患者在 5 年后未能實現(xiàn)無進展生存。近期的研究揭示了group-3型髓母細胞瘤內部存在固有的異質性。與 c-MYC 基因擴增或過度表達相關的每一種亞型都預示著不良預后。為了開發(fā)治療手段，還需要開展更多工作來了解這些腫瘤的生物學特性。

該研究發(fā)現(xiàn)，在預后不良的group-3型髓母細胞瘤（MB）亞組中，丙酮酸脫氫酶復合物（PDC）的 E2 亞基——二氫硫辛酰胺轉乙酰酶（DLAT）的表達上調。DLAT 由 c-MYC 誘導，抑制 DLAT 可降低三羧酸循環(huán)代謝和谷胱甘肽合成。

研究團隊還注意到，在group-3型髓母細胞瘤（MB）患者的腫瘤中，異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）基因表達上調，并且在多種 c-MYC 擴增的癌癥中，通過表觀遺傳學抑制 IDH1 可降低 c-MYC 及其下游的 DLAT 水平。

DLAT 是銅離子載體elesclomol誘導的銅死亡（cuproptosis）的核心調控因子。group-3型髓母細胞瘤（MB）細胞中 DLAT 的表達與對銅死亡的敏感性增加相關。elesclomol能穿透血腦屏障，并在多種group-3型髓母細胞瘤（MB）動物模型中抑制腫瘤生長。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

DLAT 在group-3型髓母細胞瘤（MB）中被 c-MYC 誘導上調；

野生型異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）的抑制可降低 c-MYC 和 DLAT 水平；

DLAT 使group-3型髓母細胞瘤（MB）對銅死亡敏感；

銅離子載體elesclomol 對group-3型髓母細胞瘤（MB）在體外和體內均有毒性作用。