RNA 聚合酶 III（Pol III）轉(zhuǎn)錄出需求量很大的 RNA，這些 RNA 可分為三種經(jīng)典的啟動子類型，包括 1 型（5S rRNA）、2 型（tRNA）和 3 型（短鏈非編碼 RNA，如 U6、7SK 和 RNase H1）啟動子，在蛋白質(zhì)合成、RNA剪接以及細胞周期調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
盡管已經(jīng)確定了Pol III 的轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物（PIC）和延伸復(fù)合物（EC）的結(jié)構(gòu)，但起始階段向延伸階段過渡的機制，目前仍不清楚。
2025年6月4日，復(fù)旦大學(xué)徐彥輝研究員、陳曦子青年研究員（青年研究員王茜敏為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Structural insights into human Pol III transcription initiation in action的研究論文。
該研究重建了人源Pol III轉(zhuǎn)錄起始的完整動態(tài)過程，揭示了轉(zhuǎn)錄因子與聚合酶催化活性協(xié)同驅(qū)動Pol III由轉(zhuǎn)錄起始向延伸過渡的分子機制，為理解真核短鏈非編碼RNA合成的調(diào)控提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
在這項最新研究中，研究團隊重新構(gòu)建了七個在 U6 啟動子上停滯的人類 Pol III 轉(zhuǎn)錄復(fù)合物（TC4、TC5、TC6、TC8、TC10、TC12 和 TC13），這些復(fù)合物帶有 4-13 個核苷酸的新生 RNA。冷凍電鏡結(jié)構(gòu)捕獲了初始轉(zhuǎn)錄復(fù)合物（ITC；TC4 和 TC5）和延伸復(fù)合物（EC；TC6 - 13）。
結(jié)合高錳酸鉀足跡分析的數(shù)據(jù)表明，存在廣泛的模塊重排：轉(zhuǎn)錄泡從轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物（PIC）擴展至轉(zhuǎn)錄復(fù)合物 5（TC5），隨后通用轉(zhuǎn)錄因子（GTF）解離，轉(zhuǎn)錄泡從 TC5 突然收縮至 TC6，標(biāo)志著初始轉(zhuǎn)錄復(fù)合物（ITC）向延伸復(fù)合物（EC）的轉(zhuǎn)變。
在 TC5 階段，SNAPc 和 TFIIIB 仍與啟動子和 Pol III 結(jié)合，而 RNA-DNA 雜交體則呈傾斜構(gòu)象，模板 DNA 被 TFIIIB 的一個亞基 BRF2 阻擋。在 ITC-EC 轉(zhuǎn)換期間的雜合前移位會觸發(fā) BRF2 指狀結(jié)構(gòu)回縮、轉(zhuǎn)錄因子釋放以及轉(zhuǎn)錄泡坍塌。隨后，Pol III 逃離啟動子，而通用轉(zhuǎn)錄因子仍結(jié)合在上游，這有可能使轉(zhuǎn)錄重再起始。
長期以來，科學(xué)界推測Pol III起始因子在一次轉(zhuǎn)錄完成后不會立即脫離DNA，而是保留在啟動子附近，便于迅速啟動新一輪轉(zhuǎn)錄。而這項研究首次在結(jié)構(gòu)層面觀察到起始因子的啟動子滯留狀態(tài)，支持了轉(zhuǎn)錄再起始機制的存在。
Pol III轉(zhuǎn)錄起始模式圖
這些發(fā)現(xiàn)揭示了RNA 聚合酶 III（Pol III）在高需求小 RNA 的 3 型啟動子上的動態(tài)變化和重新啟動機制的分子層面見解，其中包含了最早記錄的 RNA 聚合酶的起始 - 延伸轉(zhuǎn)變。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09093-w
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