2025年6月5日，聚焦于基因和細(xì)胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）宣布，與華東師范大學(xué)李大力教授、劉明耀教授團(tuán)隊(duì)以及臨港實(shí)驗(yàn)室陳亮 博士團(tuán)隊(duì)合作于2025年6月3日在Nature Biotechnology期刊同一天發(fā)表了兩篇研究論文，分別題為：Efficient mitochondrial A-to-G base editors for the generation of mitochondrial disease models和A mitochondrial disease model is generated and corrected using engineered base editors in rat zygotes，報(bào)道首次在活體動(dòng)物中實(shí)現(xiàn)線粒體遺傳病的精準(zhǔn)建模與基因治療。研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出新型線粒體堿基編輯器——eTd-mtABE與DdCBE變體，成功在大鼠胚胎中高效構(gòu)建并治愈“Leigh綜合征”模型，為全球超千萬線粒體疾病患者帶來治愈希望。

Nature Biotechnology期刊高度評(píng)價(jià)

       值得一提的是，同期針對(duì)上述研究Nature Biotechnology期刊還發(fā)表了題為Base editors model mitochondrial disease的News & Views以及題為Powering new therapeutics with precision mitochondrial editing的Editorial，高度評(píng)價(jià)上述兩項(xiàng)工作。

       高性能編輯器誕生，首次實(shí)現(xiàn)疾病建模與治療雙突破

       線粒體是細(xì)胞的“能量工廠”，其自身的DNA（mtDNA）發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致多種嚴(yán)重的遺傳性疾病，如Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）、線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作（MELAS）以及Leigh綜合征等。這些疾病可累及全身多個(gè)器官（如肌肉、心臟、大腦），癥狀嚴(yán)重且難以治愈。全球約每5000人中就有1人受此類有害mtDNA突變影響，其中約95%是點(diǎn)突變。雖然CRISPR/Cas技術(shù)衍生的堿基編輯器已成功用于治療由細(xì)胞核DNA（nDNA）點(diǎn)突變引起的疾病，但由于線粒體結(jié)構(gòu)的特殊性，該技術(shù)難以用于修改線粒體基因組。

       近年來，科學(xué)家們開發(fā)了DdCBE（實(shí)現(xiàn)C>T編輯）和TALEDs（實(shí)現(xiàn)A>G編輯）等線粒體堿基編輯器，理論上能靶向約86%的致病mtDNA點(diǎn)突變。然而，線粒體疾病的發(fā)生通常需要突變比例超過一定“閾值”（通常>50%）。現(xiàn)有編輯器存在效率不夠高、精度有待提升等技術(shù)瓶頸，難以構(gòu)建出能可靠模擬疾病狀態(tài)的動(dòng)物模型，更難以實(shí)現(xiàn)有效的疾病治療。此前，直接在活體動(dòng)物中原位糾正致病mtDNA突變并成功干預(yù)疾病的研究尚未見報(bào)道。

       （1）開發(fā)eTd-mtABEs：高效構(gòu)建疾病模型

       在第一項(xiàng)研究工作中，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)腺嘌呤脫氨酶的活性是決定線粒體A>G編輯性能的關(guān)鍵因素之一，因此對(duì)腺嘌呤脫氨酶TadA-8e進(jìn)行了精妙的分子改造，篩選出活性顯著增強(qiáng)的變體（如A142W, A142R/L145W）。并且研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TadA-8e變體在核基因組編輯展現(xiàn)出的巨大優(yōu)勢(shì)，為開發(fā)出高性能的線粒體腺嘌呤堿基編輯工具提供可能性。之后，研究團(tuán)隊(duì)將高活性TadA變體引入sTALEDs中，從而獲得新一代超高活性的線粒體腺嘌呤堿基編輯工具——eTd-mtABEs，并基于該新型工具成功構(gòu)建全球首例遺傳穩(wěn)定的Leigh綜合征及感音神經(jīng)性耳聾大鼠模型。通過該項(xiàng)研究表明：

eTd-mtABEs結(jié)構(gòu)示意圖

       性能卓越： eTd-mtABEs在線粒體多個(gè)內(nèi)源位點(diǎn)的編輯效率比之前的工具（sTALEDs）平均提高了約6.9倍，尤其在原先難以編輯的位點(diǎn)提升更為顯著（4.3至6.6倍）。同時(shí)，它保持了較低的DNA和RNA脫靶風(fēng)險(xiǎn)（即意外修改非目標(biāo)基因的可能性?。?。

       成功建模：研究人員還觀察到eTd-mtABEs在大鼠細(xì)胞系實(shí)現(xiàn)了高達(dá)145倍的效率提升，更為重要的是，在大鼠體內(nèi)高效介導(dǎo)了致病性mtDNA點(diǎn)突變的引入，構(gòu)建了感音神經(jīng)性耳聾大鼠模型。

       長期以來，線粒體疾病的治療一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)亟待攻克的難題。傳統(tǒng)藥物治療價(jià)格昂貴，只緩解線粒體疾病所帶來的部分癥狀，無法根治疾病，并且可能會(huì)帶來極強(qiáng)的副作用，寶貴的mtDNA疾病動(dòng)物模型和高精度線粒體基因編輯器是線粒體基礎(chǔ)研究和基因治療的重要技術(shù)支撐。

基于改造的DdCBE實(shí)現(xiàn)體內(nèi)原位糾正mtDNA致病性突變

       可以說，eTd-mtABEs作為超高活性、低脫靶的新型線粒體堿基編輯器，為快速構(gòu)建更接近人類疾病的線粒體病動(dòng)物模型提供了強(qiáng)大工具，將極大推動(dòng)對(duì)線粒體功能和疾病機(jī)制的深入研究。此外，研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用升級(jí)版的高精度DdCBE變體首次在活體動(dòng)物（大鼠）中實(shí)現(xiàn)了對(duì)致病mtDNA突變的原位糾正，并顯著改善了疾病癥狀。這為后續(xù)線粒體基因編輯器用于線粒體遺傳性疾病的基因治療研究提供了范式，極具有里程碑意義。

       邦耀生物持續(xù)技術(shù)升級(jí)，為產(chǎn)品開發(fā)保駕護(hù)航

       作為這兩項(xiàng)突破性研究的共同作者，邦耀生物聯(lián)合創(chuàng)始人、副總裁李大力教授表示：“在本次的兩項(xiàng)研究工作中，我們團(tuán)隊(duì)開發(fā)出新型工具eTd-mtABE實(shí)現(xiàn)全球最高效致病建模，并且在前者基礎(chǔ)上開發(fā)DdCBE變體首次在胚胎完成‘突變逆轉(zhuǎn)’。從編輯器的改造，到獨(dú)特動(dòng)物模型的制備，再到概念性完成線粒體致病突變?cè)恍迯?fù)，糾正疾病表型。整個(gè)工作完整度、完成度都非常高?？梢哉f這兩項(xiàng)研究成果突破了線粒體遺傳疾病的治療瓶頸，意義重大。另外對(duì)于這項(xiàng)工作，也非常高興得到TALEN技術(shù)發(fā)明人Jens Boch教授的高度評(píng)價(jià)。未來對(duì)于線粒體編輯我們也將繼續(xù)攻關(guān)突破，期望為更多遺傳病患者帶去治愈希望?！?/p>

       對(duì)此，邦耀生物創(chuàng)始人&董事長劉明耀教授也表示：“這兩項(xiàng)研究成果前瞻性地開發(fā)出超高活性、低脫靶的新型線粒體基因編輯工具，并首次在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)線粒體致病突變的原位精準(zhǔn)糾正，實(shí)現(xiàn)雙突破為根治線粒體遺傳病提供了革命性技術(shù)路徑。目前，邦耀生物科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在基因編輯工具開發(fā)領(lǐng)域已經(jīng)取得很多重磅成果，并成功轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床且在基因治療遺傳性疾病領(lǐng)域獲得多項(xiàng)進(jìn)展，未來我們也會(huì)基于該項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行產(chǎn)品升級(jí)開發(fā)，為廣大患者造福。”

       作為一家全球最早進(jìn)行基因編輯技術(shù)研發(fā)和應(yīng)用的企業(yè)之一，邦耀生物成立以來一直堅(jiān)持技術(shù)創(chuàng)新，致力于自主開發(fā)國際領(lǐng)先的基因編輯工具，并且持續(xù)拓展和完善海內(nèi)外知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局，建立了高質(zhì)量、高價(jià)值的專利壁壘，目前已獲得多項(xiàng)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，也為邦耀生物基因治療產(chǎn)品的技術(shù)迭代提供了助力。其中，邦耀生物基于CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)針對(duì)基因遺傳性疾病領(lǐng)域開發(fā)了基因治療產(chǎn)品“BRL-101/BRL-102”，分別在治療輸血依賴型β-地中海貧血和鐮刀型細(xì)胞貧血癥中取得了優(yōu)異的臨床效果。在全球范圍內(nèi)，BRL-101已成功使15例地貧患者100%擺脫輸血依賴，時(shí)間最長受試者已治愈近5年。未來，邦耀生物將繼續(xù)與業(yè)界科學(xué)家一起努力，不斷開發(fā)和優(yōu)化具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因編輯工具，解決當(dāng)下挑戰(zhàn)；并仍將以基因編輯技術(shù)為核心驅(qū)動(dòng)力，不斷克服行業(yè)壁壘進(jìn)行多管線戰(zhàn)略布局，加速推進(jìn)創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)化與落地，為廣大患者帶來更多元化、更優(yōu)的治療選擇。

       關(guān)于邦耀生物

       上海邦耀生物科技有限公司致力于成為新商業(yè)文明時(shí)代全球先進(jìn)的細(xì)胞基因藥企，邦耀生物以“以基因編輯技術(shù)引領(lǐng)創(chuàng)新，開發(fā)突破性療法，造福全人類”為使命，依托自主研發(fā)中心及與高校共建的“上?；蚓庉嬇c細(xì)胞治療研究中心”，目前已產(chǎn)生100多項(xiàng)專利成果，有19個(gè)項(xiàng)目在20余家知名醫(yī)院開展臨床試驗(yàn)，5個(gè)項(xiàng)目已獲批IND，正式進(jìn)入注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段，還有多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入IND申報(bào)階段。其中，基因編輯治療β-地中海貧血癥、非病毒定點(diǎn)整合PD1-CAR-T、以及UCAR-T等項(xiàng)目已經(jīng)取得優(yōu)異臨床效果，具有全球先進(jìn)性，并在Nature、Cell、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文。邦耀生物已搭建基因編輯技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)、造血干細(xì)胞平臺(tái)、非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)、通用型細(xì)胞平臺(tái)、增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺(tái)五大具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺(tái)，擁有7000平米GMP中試基地及近100人的運(yùn)營團(tuán)隊(duì)，有力保障創(chuàng)新的研究成果能夠快速轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。邦耀生物通過患者需求和臨床反饋不斷推動(dòng)研發(fā)產(chǎn)品快速更新迭代。并秉持開放、共享、共贏的態(tài)度，與全球創(chuàng)新生物醫(yī)藥生態(tài)鏈企業(yè)一起，加快推進(jìn)創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)化與落地，造福全球遺傳疾病、惡性腫瘤及自身免疫系統(tǒng)疾病等患者！