胰淀素（Amylin）再度掀起了減重領(lǐng)域的熱議，Metsera公布首 創(chuàng)每月一次淀粉樣蛋白候選藥物MET-233i的積極1期臨床數(shù)據(jù)。

       目前呈現(xiàn)的是冰火兩重天的趨勢(shì)。一方面，諾和諾德關(guān)于胰淀素的復(fù)方制劑cagrisema三期臨床并不達(dá)預(yù)期，股價(jià)再次迎來(lái)了華爾街的看空；另一方面，前面數(shù)月羅氏license in了胰淀素相關(guān)的管線，交易總額達(dá)到了53億美元。

       一方面是先驅(qū)者諾和諾德的出師不利，一方面是后繼者們的不停加碼，當(dāng)禮來(lái)的三靶點(diǎn)不斷給其它公司減重管線上壓力，整個(gè)減重市場(chǎng)的戰(zhàn)略變動(dòng)已經(jīng)顯得云波詭譎。背后反映著減重市場(chǎng)的戰(zhàn)火，正在熊熊燃燒。

       Amylin的當(dāng)代史

       可以先從類(lèi)似問(wèn)題進(jìn)行類(lèi)比開(kāi)始入手。什么是GLP-1靶點(diǎn)，什么又是司美格魯肽？GLP-1全稱(chēng)為Glucagon-like peptide-1，即胰高血糖素樣肽-1，全長(zhǎng)30-31個(gè)氨基酸，屬于肽 類(lèi) 激 素的一種（關(guān)于是否該被定性為蛋白質(zhì)其實(shí)比較模糊，因?yàn)樗鋵?shí)有蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)，不是簡(jiǎn)單的肽鏈，例如氨基酸位置13–20和24–35的兩個(gè)α-螺旋），有趣的是，它和升血糖的胰高血糖素來(lái)源于同一前體。而相關(guān)的例如利拉魯肽，司美格魯肽等，都是GLP-1的類(lèi)似物，氨基酸序列上相似，會(huì)在一些氨基酸上進(jìn)行替換來(lái)延長(zhǎng)藥物在血液中循環(huán)的時(shí)間。

       GLP-1如何產(chǎn)生作用？主要是作用于胰島β細(xì)胞上的GLP-1受體，使得其分泌胰島素，從而使得血糖降低；此外還包括抑制胰高血糖素釋放，延緩胃排空等。

       然后是胰淀素Amylin，它另一個(gè)更為陌生的名字應(yīng)該是IAPP（islet amyloid polypeptide）：胰島淀粉樣多肽，37個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，從內(nèi)分泌上下游來(lái)看，它處在GLP-1的下游：GLP-1通過(guò)激活胰島β細(xì)胞分泌胰島素和胰淀素，二者比例約為100：1，它的主要功能是通過(guò)減緩胃排空，增加飽腹感來(lái)調(diào)節(jié)食物攝入來(lái)調(diào)節(jié)血糖，也是基于此去調(diào)節(jié)體重。它對(duì)飽腹感的影響與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著密切關(guān)系：這種對(duì)飽腹感的影響是由延髓葡萄糖敏感的后區(qū)(AP)中的去甲腎 上 腺 素能神經(jīng)元的激活引起的?？偟膩?lái)說(shuō)，它與胰島素?fù)碛兄诲e(cuò)的協(xié)同作用。但是，它也有另一面：上世紀(jì)90年代的一些早期文獻(xiàn)表明它與胰島β細(xì)胞的受損和凋亡有著非常密切的關(guān)系。

       然后就是它的第一個(gè)藥物——普蘭林肽的誕生了。它是Amylin結(jié)構(gòu)上的類(lèi)似物，于2005年獲批，用于治療I型和II型糖尿病。該藥一開(kāi)始被Amylin Pharmaceuticals研發(fā)，強(qiáng)生在其中起到了部分作用；后來(lái)，Amylin pharmaceutical被BMS收購(gòu)，再后來(lái)該業(yè)務(wù)被阿斯利康收購(gòu)，普蘭林肽的權(quán)益也最終在2013落到了阿斯利康手中。上市近10年后的2014年，其銷(xiāo)售額達(dá)到了8.95億美元，也快到達(dá)重磅炸彈的門(mén)檻。

       而普蘭林肽的在減重方面，其實(shí)也早早有過(guò)相關(guān)的嘗試，在2012年的一篇文獻(xiàn)中研究了普蘭林肽對(duì)二型糖尿病患者減重的作用。如圖所示，橫坐標(biāo)為不同患者組的BMI，B圖的縱坐標(biāo)為減重百分比，白色柱狀圖為安慰劑＋胰島素，黑色柱狀圖為普蘭林肽＋胰島素。

      （圖片來(lái)源：Effect of Pramlintide on Weight in Overweight and Obese Insulin-Treated Type 2 Diabetes Patients）

       可以看到結(jié)果上，BMI＞35的兩組患者，體重變化非常明顯，在26周的時(shí)間內(nèi)，體重變化為3%左右。

       再之后，就進(jìn)入到諾和諾德與cageilintide的時(shí)代了。

       諾和諾德的深耕

       普蘭林肽作為第一代人工胰淀素，有劃時(shí)代的意義，但也有非常多不足，最明顯的不足就是作用時(shí)間較短，血漿半衰期只有30-50分鐘，每天需要皮下注射三次。就像胰島素的迭代一般，人們研究下一代胰淀素的思路也是奔著延長(zhǎng)作用時(shí)間去的。

       cageilintide（早期名字為AM833）在結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上做了改良：使得其C-20脂肪二酸通過(guò)α-谷氨酰間隔物與白蛋白結(jié)合，延長(zhǎng)了作用持續(xù)時(shí)間。在改良之后，該藥真正意義上做到了每周注射一次。更多的結(jié)構(gòu)改良優(yōu)化信息參見(jiàn)文獻(xiàn)《Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue》

     （圖片來(lái)源：J. Med. Chem. 2021 , 64 , 15 , 11183-11194）

       cageilintide在很早之前其實(shí)也做過(guò)單藥的臨床(NCT03787225)，以及簡(jiǎn)單的與司美進(jìn)行聯(lián)用。但后來(lái)就諾和諾德便全力以赴推復(fù)方制劑，也就是現(xiàn)在我們熟知的cagrisema了。

       不得不說(shuō)，cagrisema在去年年初，臨床I期數(shù)據(jù)剛出現(xiàn)時(shí)，確實(shí)驚呆了眾人，大家沒(méi)想到減重的速度如此恐怖：cagrisema每周一次給藥。在治療的32周，體重下降達(dá)到15.6%。

       不過(guò)后面的故事，就不盡如人意了。cagrisema連續(xù)兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)都沒(méi)有達(dá)到預(yù)期，先是在REDEFINE 1中，以cagrisema復(fù)方制劑劑量去注射，皮下注射2.4mg司美＋2.4mg cageilintide連續(xù)68周，最后在68周后實(shí)現(xiàn)了22.7%的體重減輕。

       從坐標(biāo)點(diǎn)我們可以看到，同為III期試驗(yàn)的情況下最終的減重?cái)?shù)據(jù)結(jié)果是不如替爾泊肽的（當(dāng)然，替爾泊肽時(shí)間略長(zhǎng)幾周）。并且禮來(lái)的三靶點(diǎn)二期臨床數(shù)據(jù)遙遙領(lǐng)先。

       而在REDEFINE 2中，使用CagriSema的參與者平均減重15.7%（主要區(qū)別在于該項(xiàng)臨床針對(duì)的是II型糖尿病的肥胖患者）。

       從股價(jià)反映來(lái)看，兩次的試驗(yàn)結(jié)果，均不及投資者的預(yù)期，而這背后折射的問(wèn)題或許是cagrisema的平臺(tái)期問(wèn)題：此前的期望過(guò)高，但平臺(tái)期來(lái)的也快，由此導(dǎo)致cagrisema無(wú)法隨著治療時(shí)間的增長(zhǎng)，得到更好的減重效果。

       諾和諾德的cagrisema，讓大家失望了。而之后就是它的雙靶點(diǎn)藥物——Amycretin，GLP-1和胰淀素的雙靶點(diǎn)多肽，這是此前從未有過(guò)的設(shè)計(jì)，并且臨床療效也確實(shí)驚艷，口服版本下，實(shí)現(xiàn)了12周13.1%的減重，皮下注射版本下，36周減重22%（20mg劑量），與禮來(lái)三靶點(diǎn)難分勝負(fù)。

       或許現(xiàn)在投資者和從業(yè)人員都特別希望看到，究竟胰淀素和三靶點(diǎn)，誰(shuí)才是減重藥物的未來(lái)。這是這兩年之內(nèi)減重領(lǐng)域臨床試驗(yàn)最有懸念的謎。

       MET-233i

       下面讓我們把聚光燈，放在這兩日暴熱Metsera上。

       MET-233i的數(shù)據(jù)一經(jīng)發(fā)布，其股價(jià)截至收盤(pán)飆升了15%。這個(gè)漲幅對(duì)于一個(gè)幾十億美金的biotech已經(jīng)算是不容易，畢竟催化的是管線的一期數(shù)據(jù)。

       這里我們直接看結(jié)果，減去安慰劑后，第36天平均體重減輕高達(dá)8.4%。這大概是五周的單藥給藥數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)自動(dòng)對(duì)應(yīng)上圖華創(chuàng)醫(yī)藥的點(diǎn)。此外，一期還要看患者的耐受性，目前看上去是很不錯(cuò)的，在試驗(yàn)的多次遞增劑量(MAD)部分中，胃腸道不良事件均輕微，且呈劑量依賴(lài)性，主要發(fā)生在給藥的第一周，這意味著盡管在五周內(nèi)暴露量累積了三倍，但耐受性仍迅速出現(xiàn)。預(yù)期起始劑量0.15毫克和0.3毫克在試驗(yàn)的多次遞增劑量(SAD)和MAD部分均顯示出與安慰劑相當(dāng)?shù)哪褪苄越Y(jié)果。

       不過(guò)作為amylin激動(dòng)劑，它的想象力又怎么能局限于此呢？它還要和Metsera的長(zhǎng)效GLP-1激動(dòng)劑一起聯(lián)用，打出漂亮的組合拳。

       其實(shí)更需要考究的是Metsera的管線布局。Metsera除了長(zhǎng)效GLP-1激動(dòng)劑和長(zhǎng)效Amylin激動(dòng)劑之外，后續(xù)還有口服肽的減重布局。

       很明顯，這樣的管線組合，是希望直接被MNC打包收走的，它的收購(gòu)，就需要瞄準(zhǔn)那些在減重領(lǐng)域基本沒(méi)有布局的MNC，這樣也意味著收購(gòu)的MNC走上胰淀素路線。

       MNC的動(dòng)作

       MNC們都需要提前進(jìn)行布局減重領(lǐng)域。

       之前文章數(shù)次提到阿斯利康BD了誠(chéng)益生物的GLP-1小分子激動(dòng)劑，用于減重領(lǐng)域的布局，但并沒(méi)有提到這個(gè)局到底是怎么布的，其實(shí)阿斯利康，走的也是胰淀素＋GLP-1聯(lián)合療法路線。

       阿斯利康自身并不是沒(méi)有雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，它有，名為AZD9590，靶向GLP-1R/GCGR，與瑪氏度肽同靶點(diǎn)。它2023年11月才做完I期，對(duì)與該雙靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)算進(jìn)度不算快；不過(guò)阿斯利康拿出了它的王炸：和AZD6234進(jìn)行聯(lián)用——一款長(zhǎng)效胰淀素激動(dòng)劑，同樣是每周進(jìn)行一次注射。

       目前其聯(lián)用療法IIb期試驗(yàn)已經(jīng)于今年2月份開(kāi)展，預(yù)計(jì)將在明年年中有結(jié)果出來(lái)。

       而再之后，便是羅氏的故事了，這次BD光預(yù)付款就花了16.5億美元，總價(jià)高達(dá)53億美元，可謂是重金下注。本次deal的標(biāo)的Petrelintide目前處于臨床II期階段，但目前并未看到臨床I期階段的數(shù)據(jù)，只知道也是一周一次的長(zhǎng)效制劑。

       羅氏打算怎么做？預(yù)計(jì)也是聯(lián)用。2023年其收購(gòu)了Carmot Therapeutics，手里同樣握著雙靶點(diǎn)多肽和GLP-1小分子，和阿斯利康手里的籌碼類(lèi)似。

       這就完了嗎？并沒(méi)有。艾伯維也有了同樣的動(dòng)作：3月3日，其以3.5億美元預(yù)付款+20.5億美元里程碑，與丹麥生物技術(shù)公司Gubra達(dá)成合作，拿下后者長(zhǎng)效胰淀素類(lèi)似物GUB014295全球權(quán)益，該藥目前已經(jīng)披露了臨床I期SAD階段的數(shù)據(jù)。

       但艾伯維目前在減重領(lǐng)域的管線并不如羅氏和阿斯利康充盈，手上沒(méi)有GLP-1激動(dòng)劑可以進(jìn)行聯(lián)用，從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，艾伯維很有可能之后收購(gòu)一家GLP-1的公司，來(lái)與手上的GUB014295進(jìn)行聯(lián)用，胰淀素目前的打法，以聯(lián)用為最穩(wěn)妥。截止去年九月底，手上還有72.57億美元現(xiàn)金的艾伯維，還有相對(duì)充裕的子彈可以打。除此之外，禮來(lái)自己也在開(kāi)發(fā)胰淀素/降鈣素雙受體減肥藥。

       結(jié)語(yǔ)：雖然諾和諾德的cagrisema遭遇了階段性失利，但后面還有雙靶點(diǎn)的Amycretin給胰淀素帶來(lái)想象力，禮來(lái)的三靶點(diǎn)已經(jīng)把巨頭們卷得壓力山大，之后胰淀素的新時(shí)代對(duì)決中，其它MNC是否能夠搶占一定的先機(jī)，尤未可知。