日前，綠谷醫(yī)藥科技（下稱“綠谷”）停產(chǎn)阿爾茨海默藥甘露特鈉膠囊（編號GV-971，下稱“971”）、陷入經(jīng)營困境的消息在業(yè)內不脛而走，停產(chǎn)原因是971的藥品注冊證到期，新的許可批件還未下發(fā)。

       據(jù)悉，971目前是綠谷唯一的核心上市產(chǎn)品，綠谷公司全國1000多名員工如今幾乎全部停工停產(chǎn)。包括上?？偛亢蜕虾９S的200多名員工，以及遍布在長三角等地區(qū)的銷售以及其他職能員工。

       作為一款阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，下稱AD）新藥，971從2019年國內“附條件”獲批上市開始，就是一款爭議極大的藥物，此后又在2021年在爭議中進入醫(yī)保目錄。

       因此，此次停工停產(chǎn)，外界解讀為可能是受監(jiān)管，或上市后的臨床效果及實際銷量影響，971來到了“產(chǎn)品生命周期的轉折點”“前途未卜”。

       然而部分員工對現(xiàn)狀表現(xiàn)“淡定”“中性”，他們認為，971復產(chǎn)大概率只是時間問題：全國所有藥物都需要經(jīng)過5年一重審，971目前停產(chǎn)只是受藥監(jiān)局的審批節(jié)奏變化影響。受影響的有不只是971，還有其他排隊在971之前的近200款藥物。

       特殊的是，971是其中為數(shù)不多受理號為“CX”開頭的化藥創(chuàng)新藥，公司不融資、未上市，幾乎只靠銷售這一款藥物為生。因此，一旦重審節(jié)奏未按照預期進行，公司無藥可售，現(xiàn)金流就會受到極大影響。

       員工表現(xiàn)“淡定”還有其他更多原因支撐：971市場需求穩(wěn)定增長、競品較少，自2022年疫情過去后，產(chǎn)品銷量穩(wěn)定增長，2024年達到230萬盒、6億元，公司在去年已開始盈利，今年本計劃可以達到10億元以上；

       這不是綠谷第一次遭遇現(xiàn)金流危機。2022年在進入醫(yī)保后降價、疫情影響下大部分患者脫落、國際三期試驗消耗資金等多重影響下，公司資金鏈斷裂，曾緩發(fā)員工兩個月工資，而后于2024年補上。

       971為何停產(chǎn)

       971在全國各地斷貨的消息，從4月份就開始陸續(xù)出現(xiàn)，目前電商平臺上的價格可以達到醫(yī)保價的數(shù)倍。

       一份抬頭為“綠谷（上海）醫(yī)藥科技”的《關于九期一產(chǎn)品線相關人員停工停產(chǎn)的通知》顯示，因公司近期面臨嚴重經(jīng)營壓力，現(xiàn)金流極度緊張，已無法按勞動合同約定標準足額支付全員薪酬。

       經(jīng)民主協(xié)商流程后，擬定于2025年5月1日起相關崗位停工停產(chǎn)4個月，公司將關閉相關辦公區(qū)、生產(chǎn)區(qū)。5月工資將按勞動合同標準支付，但將延期最遲到今年底發(fā)放；6月到8月實發(fā)工資按上海市最低工資標準2690/月發(fā)放，社保公積金按正常繳納。

       公司承諾，待公司經(jīng)營狀況好轉、具備支付能力后，將第一時間恢復原薪酬標準。

       目前，綠谷公司已關閉大部分辦公區(qū)和工廠區(qū)，只留下部分值班人員。由于7成左右員工都是銷售，而產(chǎn)品已經(jīng)停產(chǎn)，無藥可售，大部分員工只需居家回應客戶需求即可，部分員工實際已經(jīng)放假，“旅游去了”。

       根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，全國所有藥物的藥品注冊證書有效期都是5年，有效期屆滿前六個月，需要向藥品監(jiān)督管理部門申請再注冊，拿到?新的許可批件，才可進行再生產(chǎn)。

       根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心官網(wǎng)公開信息可得知，截至2025年6月13日，在“補充申請”的化藥新報任務中，971排至第185名，處于“排隊待審評”的狀態(tài)。

       971進入中心時間為2024年10月25日。而目前處于“排隊待審評”的狀態(tài)第1名的藥物，進入中心時間是2024年8月24日。

       有綠谷員工稱，公司實際上在去年5月就遞交了材料，但因2019年的“附條件上市”等原因，NMPA要求公司進一步提交補充材料，于是新一輪申請是在去年10月進行。但即便如此，按照正常的審批節(jié)奏，公司的預期也是在今年4月份之前完成再審。

       外界推測，NMPA藥物再審節(jié)奏放緩，可能與有關司局領導在今年2月被查有關系。

       相關人士認為，971在4月開始奇缺，而后又漲價在各大電商平臺有售，可能與部分“藥販”提前囤貨居奇有關。

       971從2019年國內“附條件”獲批上市開始，就是一款爭議極大的藥物。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，下稱AD）在全球有近億名患者，但致病機理始終不清，藥物研發(fā)難度極大，多家跨國大藥企曾花費多年時間投入幾十億美金而折戟。

       而綠谷作為一家此前靠銷售保健品、中藥注射劑為生的國內小藥企，做出了17年來全世界第一款上市的AD新藥。其“腦腸軸機制”的治病機理、臨床試驗結果、綠谷創(chuàng)始人呂松濤及主要研發(fā)者耿美玉的背景，以及在2021年通過談判進入國家醫(yī)保目錄的結果，都飽受爭議。

       雖然在學術界受爭議、遭前首都醫(yī)科大學校長饒毅數(shù)次公開質疑；但在進入醫(yī)保后的實際用藥市場中，由于競品少，971需求穩(wěn)定，舊患脫落率低、新患也持續(xù)加入。

       從患者及家屬的視角，971是一款性價比較高的國產(chǎn)新藥，副作用低，進入醫(yī)保后每個月只需自費300多元，年治療費用不到4000元。

       而同類藥物要么上市年份較早、公認療效較低；要么是國外新藥，未入醫(yī)保、價格昂貴，每年可能需要花費十數(shù)萬元。且副作用明確，需要定期隨訪，隨時準備因副作用而停藥。

       轉型創(chuàng)新藥企后，綠谷的高光與波折

       2009年，綠谷花900萬美金從美國Sinova公司手中買回中國院士管華詩團隊開發(fā)的971產(chǎn)品，此后由上海藥物研究所耿美玉團隊進行研發(fā)。此前，綠谷是一家售賣保健品為生的公司，而后又開始售賣中藥注射液。

       971能在藥品監(jiān)管、醫(yī)保等系統(tǒng)一路暢通，相關人士分析，AD領域新藥本就非常少，但患者基數(shù)大、疾病負擔重，美國曾出現(xiàn)患者及家屬渴求一款新藥而希望突破藥監(jiān)規(guī)則、藥品最終在爭議中上市的事件出現(xiàn)（渤健的阿杜卡瑪單抗）。

       而971作為難得被證明有效的新藥，且副作用較低，鑒于市場需要，便能一路獲批并進入醫(yī)保。

       2020年-2021年，受價格較高、療效爭議等影響，整體上，971的市場優(yōu)勢并未完全顯示出來。但在全球資金“放水”、疫情下醫(yī)藥公司受熱捧等大環(huán)境的影響下，綠谷也曾經(jīng)歷一些高光時刻：

       971獲批上市之初曾一度引發(fā)搶購熱潮。曾有相關人士表示，971在2020年就進入醫(yī)保審評組的視線，但因爭議較大、真實世界病例較少而未能通過。

       但另有綠谷員工稱，公司是出于利潤考慮，在2020年“主動不進醫(yī)?！?。

       同年，美國FDA批準了971國際多中心三期臨床試驗。計劃在中國、美國以及歐洲招募2046人。豪擲千金在國外做試驗，綠谷員工稱，這是公司自發(fā)進行，目的就是為了直面國內的爭議，“不當鴕鳥”。

       2021年，在創(chuàng)新藥二級市場仍如火如荼之際，公司曾計劃在A股科創(chuàng)板上市，組建了證券部門專門籌備此事。在員工看來，除開監(jiān)管因素，此次上市計劃未能成行還有多重因素：

       董事長是靠大賣保健品起家，自負盈虧的邏輯已根深蒂固，對于融資一事較為保守，也不愿出讓太多股份。當時與一些知名投資機構沒有談妥基石投資并上市一事，也未在一級市場進行融資；

       公司另有一個丹參多酚酸鹽產(chǎn)品，是一個中藥注射液，已在市售賣十幾年。公司為了能在科創(chuàng)板順利上市，需要剝離這部分資產(chǎn)，花了一些時間，拖累了進度。

       當年11月，971在醫(yī)保談判中通過，價格從895元/盒降至296元/盒，降價近70%。

       971的醫(yī)保價于2022年開始正式實施，但當年未能如愿“放量”：尤其是在上海等地區(qū)，在疫情影響下，大量患者直接脫落，量不抵價，公司收入直線下降。

       2022年，全球創(chuàng)新藥資本寒冬到來，一級市場融資困難，創(chuàng)新藥企在A股上市的窗口也開始收緊。加上綠谷的國際臨床試驗亦受疫情沖擊，還占據(jù)了大量現(xiàn)金儲備，公司資金鏈一度斷裂，1000多名全體員工停發(fā)工資2個月。

       有綠谷員工回憶，當時，為了統(tǒng)一全國的績效標準，即便上海“封城”三個月，銷售的考核標準也沒有改變，影響了上海團隊的穩(wěn)定性，部分銷售員工離職。

       雖然971過去長達10余年的研發(fā)資金幾乎都來自丹參多酚酸鹽這款產(chǎn)品，如今這款產(chǎn)品每年也還有幾億元的銷售額，但比起進入醫(yī)保前的十幾億元市場已經(jīng)大大縮小。公司如今在與其他代理公司合作售賣這款產(chǎn)品，員工僅幾十位，發(fā)展重點和主要收入都不在丹參多酚酸鹽上。

       更何況，在籌備上市時，丹參多酚酸鹽已作為綠谷醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)投資公司的資產(chǎn)被剝離出去，無法直接被挪用到以971產(chǎn)品為核心的綠谷醫(yī)藥科技公司上。

       不融資、當前也無法上市，綠谷必須依靠971來繼續(xù)自負盈虧。

     停產(chǎn)后，971與綠谷的未來

       在一些綠谷員工看來，971經(jīng)歷過上市之初“從狂熱到理性”的過程，進入醫(yī)保并經(jīng)過疫情后，市場已經(jīng)逐漸穩(wěn)定。這位員工表示，2023年開始，全國舊患脫落率可能低于10%。

       其稱，至少在長三角地區(qū)，971通過各大醫(yī)院的藥事會“沒有問題”，大部分神經(jīng)內科醫(yī)生對971的療效“至少是一個中立狀態(tài)”。

       但經(jīng)過今年的重審延遲、產(chǎn)品停工、資金鏈斷裂一役，即便順利復工，公司也很可能又將回到2022年銷售不佳的狀態(tài)：

       按照當前審批的速度，重審可能最快能在7月中旬通過，工廠出貨需要15天，全國物流3-4天，20天過去，恢復正常銷售至少要到8月份。

       此時，Q2的績效獎金已幾乎顆粒無收，Q3的績效也將受影響。更何況4月開始斷貨，患者如今幾乎全部脫落，到時銷售又是“重新再來”。

       屆時，如果績效標準沒有調整得當，公司可能又將面臨一次穩(wěn)定性危機；今年將損失1/3以上的銷售額。

       一個更嚴峻的事實是，971在2022年受疫情影響銷售后，2023年的醫(yī)保談判中沒有再次被“砍價”。2025年年底，公司又將迎來兩年一次的醫(yī)保重談，這次醫(yī)保部門會不會考慮到971停售數(shù)月的狀況？296元/盒的價格可能還要被降到多少？

       此前，綠谷銷售團隊相對穩(wěn)定，員工主要來自AD藥物銷售經(jīng)驗較為豐富的禮來，薪資待遇在同行中屬于中上水平。

       在銷售員工看來，綠谷并不是一個“純靠PPT融資”的創(chuàng)新藥公司，有自己的產(chǎn)品上市。雖然971爭議較大，但至少能進入醫(yī)保，市場需求存在，競品壓力小，對銷售人員而言，是一個不錯的選擇。

       2022年，公司在巨額投入下、在爭議中停掉了國際三期試驗，后來補發(fā)了工資。因此，面對這次重審延緩和現(xiàn)金流危機，部分員工目前仍稱“愿與公司風雨同舟”“就當放個假”。

       但其也坦誠，在醫(yī)藥銷售就業(yè)面并不算差的當前情況下，部分同事已經(jīng)在開始看外部機會。如果到了7月份重審還沒有好消息，或又再次被要求補充材料，甚至直接不通過，同事們就未必會像現(xiàn)在這樣“淡定”了。

       據(jù)悉，6月10日，綠谷內部召開了全國銷售線上會議，宣布未來幾個月，原本計劃全體員工按照上海的最低標準2690/月發(fā)放工資，可能會改成按照員工駐地的最低工資標準；原本計劃按照勞動合同固定收入的比例繳納的五險一金，如今要按照當?shù)刈畹凸べY的系數(shù)繳納，“公積金幾千一個月月變成幾百一個月”。

       有員工稱，這是“一夜之間的變化”。雖然正式文件還沒有下發(fā)，事情可能還有回轉的余地，但大家明顯“信心沒那么足了”。

作為普通biotech和AD藥企的綠谷

       除了正常重審程序延緩，971是否受療效爭議影響而被延遲重審，目前沒有更多消息。

       在業(yè)內，“遇事不決，量子力學；機制難尋，腸道菌群”的玩笑常常被拿來諷刺971。然而2024年2月，美國華盛頓大學David M. Holtzman教授及芝加哥大學Sangram S. Sisodia教授共同在AD領域權威期刊Molecular Neuro degeneration上發(fā)表關于971作用機制的背對背研究（指不同試驗組分別進行獨立驗證實驗），驗證了饒毅等學者所質疑的2019年Cell Research發(fā)表的971作用機制。

       但即便作用機制得到初步驗證，也并不代表藥物的療效經(jīng)過驗證。藥品療效的確定，還是需要多個獨立、雙盲、隨機、安慰劑對照的III期臨床試驗。需要看其在大樣本人群中的統(tǒng)計顯著性和實際效果，以及在不同國家、種族、用藥習慣中的可重復性。

       當年，綠谷曾表示對3300名中國患者進行上市后觀察，計劃將上市后研究終期結果在2025年下半年在相關國際學術大會公布。

       有員工稱，呂松濤曾在內部表示，有條件時，公司一定會重新開始國際的三期臨床試驗。該員工認為，憑借971此前的銷售增長幅度，其有信心，公司自有資金可以繼續(xù)支持包括該試驗在內的未來發(fā)展。

       國際上，2024年7月，禮來AD新藥多奈單抗在FDA獲批。與之前渤健的阿杜卡瑪單抗在爭議中上市不同，這一次，多奈單抗是以11:0全票通過了FDA咨詢委員會的評審，直接讓禮來市值突破了9000億美金，成為全球藥企的“斷層第一”。 同一年，衛(wèi)材/渤健的AD新藥侖卡奈單抗率也在FDA獲批上市。AD的治療，可能在近年已迎來新的轉折點。

       其中，多奈單抗（Donanemab）完成了覆蓋歐美及亞洲在內的全球多中心III期臨床試驗，其TRAILBLAZER-ALZ 2研究在8個國家、277個研究中心中共納入1,736名輕度認知障礙及輕度阿爾茨海默病患者，觀察周期長達18個月；而GV-971（甘露特鈉）迄今僅完成一項在中國境內開展的本土III期臨床試驗，僅涉及34家醫(yī)院、818名患者，觀察周期僅為36周。

       多奈單抗和侖卡奈單抗都已進入中國。目前，兩款藥物在中國都沒有進入醫(yī)保，前者單瓶售賣5500元左右，年治療費用約24萬元；后者單瓶售賣2500余元，年治療費用約18萬元。

       在它們沒有進入醫(yī)保之前的這段時間，971尚無中國市場上的競爭對手——這也是971是否能完成全球多中心III期臨床試驗、平息爭議的唯一時間窗口。