近日，一個(gè)大靶點(diǎn)的代表性管線有了新的核心進(jìn)展。

       2025年6月16日，艾伯維宣布Bcl-2抑制劑維奈克拉+阿扎胞苷聯(lián)合一線治療高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的三期臨床VERONA沒有達(dá)到OS主要終點(diǎn)，HR為0.908，p值為0.3772。維奈克拉拓展適應(yīng)癥，宣告失敗。

       Bcl-2靶點(diǎn)的first in class在HR-MDS上的失敗，會(huì)不會(huì)影響國內(nèi)管線的整體布局，該適應(yīng)癥的市場，又有幾何？

Bcl-2發(fā)家

       要了解Bcl-2抑制劑，首先先詳細(xì)對Bcl-2本身進(jìn)行了解。Bcl-2是Bcl-2調(diào)節(jié)蛋白家族的創(chuàng)始成員，在該家族之中，一些成員抑制細(xì)胞凋亡，而另一些成員則促進(jìn)細(xì)胞死亡。恰好Bcl-2蛋白屬于抑制細(xì)胞凋亡的類型。如圖所示，BCL-2及其他拮抗凋亡蛋白通過直接結(jié)合BAX和BAK起抑制凋亡作用。從這個(gè)邏輯去推，Bcl-2如果異常高表達(dá)的話，那么細(xì)胞就沒辦法正常凋亡了。于是，如果細(xì)胞內(nèi)這種蛋白質(zhì)調(diào)高，沒辦法正常凋亡了呢？這就是問題所在了，沒辦法正常凋亡而堆積如山的細(xì)胞，就成了癌細(xì)胞。

       拮抗和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的BCL-2家族蛋白之間的相互作用和動(dòng)態(tài)平衡決定著細(xì)胞的生死，細(xì)胞是否開始凋亡過程取決于細(xì)胞內(nèi)各種促進(jìn)和拮抗凋亡信號(hào)的整合，正常情況下細(xì)胞凋亡過程被嚴(yán)格調(diào)控，而這一過程在很多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中被破壞。

       因此，得想辦法抑制Bcl-2的表達(dá)。根據(jù)文獻(xiàn)《BCL-2抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展》，BCL-2的功能可被BH3-only蛋白抑制，BH3-only蛋白結(jié)合BCL-2位點(diǎn)同時(shí)也是BAX與BCL-2的結(jié)合位點(diǎn)，因此一個(gè)合理的抗癌藥物設(shè)計(jì)思路便是設(shè)計(jì)BH3類似物。而維奈克拉，是第一個(gè)BCL-2選擇性BH3類似物。

       維奈克拉破壞了其與促凋亡蛋白（如BAX、BAK和BIM）的相互作用，使這些蛋白能夠誘導(dǎo)線粒體外膜通透性，從而導(dǎo)致細(xì)胞色素c的釋放、胱天蛋白酶的激活和細(xì)胞凋亡。

       2011年，維奈克拉開始了一系列的臨床試驗(yàn)，而它的宿敵為慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）與急性髓性白血病（AML）。其代號(hào)為VIALE的臨床試驗(yàn)，隨后拉開了序幕。

       VIALE-A為阿扎胞苷和維奈克拉聯(lián)用在一線治療AML。主要終點(diǎn)上，阿扎胞苷-維奈克拉組的中位總生存期為14.7個(gè)月，對照組（化療組）為9.6個(gè)月，HR值為0.66。安全性上，阿扎胞苷-維奈克拉組235例患者（83%）和對照組105例患者（73%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件。這個(gè)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率還是有些高的。

       此外，還有一項(xiàng)AML適應(yīng)癥的三期臨床——VIALE-C。這一臨床試驗(yàn)上，該試驗(yàn)專為無法接受強(qiáng)化誘導(dǎo)治療的新診斷AML患者而設(shè)計(jì)。旨在評(píng)估維奈克拉和阿糖胞苷的組合是否比安慰劑和阿糖胞苷聯(lián)合使用更能改善OS。最后mOS的HR為0.75，P=0.11，沒能達(dá)到臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。但后來經(jīng)過6個(gè)月的額外隨訪，經(jīng)過調(diào)整后的mOS的HR為0.7，p=0.04。

       慢性淋巴細(xì)胞白血病的一線治療呢？根據(jù)文章《First-Line Venetoclax Combinations in Chronic Lymphocytic Leukemia》，其設(shè)計(jì)的三期臨床非常復(fù)雜，1：1：1：1分為了四組，分別接受四種治療方案去治療，分別為化學(xué)免疫療法，維奈克拉-利妥昔單抗治療，維奈克拉-奧比妥珠單抗治療，接受維奈克拉-奧比妥珠單抗-伊布替尼治療。

       最后結(jié)果上，經(jīng)過中位隨訪期38.8?個(gè)月后，mPFS的中期分析顯示，維奈克拉-奧比妥珠單抗-伊布替尼聯(lián)合治療優(yōu)于化學(xué)免疫治療，HR為0.32；P<0.001。盡管維奈克拉-奧比妥珠單抗在無進(jìn)展生存期方面優(yōu)于化學(xué)免疫療法（HR，0.42；P<0.001），但維奈克拉-利妥昔單抗組與化學(xué)免疫療法組之間無顯著差異（HR，0.79；P=0.18）。

       維奈克拉目前公認(rèn)的情況來看，單藥治療的療效是有限的，這是事實(shí)，因此目前開的臨床基本許多是靠聯(lián)用。但不能否認(rèn)的是維奈克拉確實(shí)開創(chuàng)了Bcl-2的整整一個(gè)時(shí)代，獲批了CLL、AML等適應(yīng)癥。2024年，其銷售額達(dá)到了25.83億美金。

HR-MDS——確實(shí)不好出結(jié)果

       本次臨床試驗(yàn)上，治療適應(yīng)癥為高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）。MDS是一組異質(zhì)性克隆性造血干細(xì)胞惡性腫瘤，其特征是骨髓衰竭、轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病(AML)的風(fēng)險(xiǎn)以及總體生存期(OS)縮短。在一線治療中，化療藥物HMA例如阿扎胞苷(AZA)、地西他濱和口服地西他濱/西達(dá)尿苷仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療。

       在它之上臨床試驗(yàn)折戟的藥物并不少，如圖所示。

       Eprenetapopt是一種小分子p53穩(wěn)定劑，與阿扎胞苷聯(lián)用共同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。它主要針對的是TP53突變型MDS，約占MDS人群總數(shù)的20%。臨床II期結(jié)果上，MDS患者中，73%（n=29）的患者有緩解，其中50%（n=20）達(dá)到CR。但該藥后續(xù)就沒了下文，因?yàn)楹桶⒃諏Ρ?，它的?lián)用并沒有表現(xiàn)出很明顯的優(yōu)效性。再之后，它沒有再開三期臨床。

       sabatolimab是諾華的TIM-3單抗，其治療HR-MDS的II期臨床試驗(yàn)為STIMULUS-MDS1，最后結(jié)果上，mPFS為11.1個(gè)月:8.5個(gè)月，HR為0.75，p＞0.1，沒做出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。之后它也沒有再開三期臨床。

       Magrolimab，這個(gè)熟了，吉利德的CD47單抗。本來是二期臨床完之后開了三期臨床，2023年7月21日，吉利德宣布終止CD47單抗Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征（MDS）的3期臨床Enhance研究，原因是療效不佳。

       由此我們可以看到，維奈克拉的失敗，真的不能只怪維奈克拉，這個(gè)適應(yīng)癥本身，現(xiàn)在都還沒有在它上面做出不錯(cuò)對比療效的新藥，啃不下來，不足為奇。

下一代管線誰與爭鋒

       但HR-MDS仍是不可小覷的適應(yīng)癥。其在中老年患者高發(fā)，尤其在60歲以上的老年人群體，大部分因身體條件問題對化療不耐受，僅通過替換受損的造血干細(xì)胞來恢復(fù)正常的血液功能（供體有限&配型不合），從而改善MDS癥狀或?qū)崿F(xiàn)治愈，未滿足臨床需求巨大。

       HR-MDS市場潛力同樣不可小覷，數(shù)據(jù)顯示：國內(nèi)MDS發(fā)病率在1.5人/10萬人，美國每年MDS新發(fā)患者在2-4萬人，其中僅高危MDS預(yù)期市場規(guī)模就在10-20億美元。

       維奈克拉折戟后，國內(nèi)外不少玩家也瞄準(zhǔn)了這個(gè)潛力市場。

       國內(nèi)最為知名的Bcl-2抑制劑研發(fā)biotech就是亞盛醫(yī)藥了，它的APG-2575在FDA獲得了5個(gè)孤兒藥資格認(rèn)定，分別為華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓系白血病和濾泡性淋巴瘤。都是非常經(jīng)典的骨髓白血病，也是比較對照化療比較容易做出結(jié)果的適應(yīng)癥。

       不過，它也在啃HR-MDS這塊硬骨頭。根據(jù)2024年ASH大會(huì)上的數(shù)據(jù)，HR-MDS患者的ORR為50%（1/2），樣本量太小，目前還不太好下結(jié)論，不過它目前已經(jīng)在準(zhǔn)備三期臨床了，其名為GLOR-A-4，已獲國家藥品監(jiān)督管理局藥物審評(píng)中心臨床試驗(yàn)許可，預(yù)計(jì)在2029年達(dá)到臨床主要終點(diǎn)。

       此外，還有別的靶點(diǎn)在這個(gè)適應(yīng)癥上深耕，比較典型的是康方的AK117。它已經(jīng)在HR-MDS上出了臨床Ib期數(shù)據(jù)，根據(jù)臨床Ib期數(shù)據(jù)，27例可評(píng)估患者中CR率為48.1%（不同劑量組下），在24例隨訪≥3個(gè)月的可評(píng)估患者中，CR率進(jìn)一步升至54.2%。13例最初需要紅細(xì)胞（RBC）輸注的可評(píng)估患者中，8例（61.5%）最終不再依賴紅細(xì)胞輸注。

       而同靶點(diǎn)的知名管線則是宜明昂科的IMM01，也隨后出了結(jié)果，51例療效可評(píng)估患者中，ORR為64.7%，其中CR率為29.4%。目前的肩對肩比較來看，康方的同靶點(diǎn)數(shù)據(jù)更勝一籌。

       當(dāng)然，國外也有公司有新的消息。Bexmarilimab為靶向Clever-1的抗體，機(jī)制上來說，通過阻斷巨噬細(xì)胞上的Clever-1可以增強(qiáng)抗原呈遞和T細(xì)胞活化。由于Clever-1在髓系白血病細(xì)胞上表達(dá)，Bexmarilimab因此具有抗白血病作用。該藥已在MDS適應(yīng)癥上授予孤兒藥認(rèn)定，其二期臨床已經(jīng)達(dá)到了終點(diǎn)，Bexmarilimab聯(lián)合阿扎胞苷治療方案在R/R MDS患者中取得63%的ORR，在初治患者中達(dá)到76%的ORR。

       不過該適應(yīng)癥，最終還是需要三期臨床對比阿扎胞苷單藥的驗(yàn)證。無論何時(shí)都不能半場開香檳。

       結(jié)語：

       總的來說，維奈克拉憑借一己之力，單獨(dú)為bcl-2開創(chuàng)了一個(gè)時(shí)代。不能因?yàn)樗谝粋€(gè)大家都失敗的適應(yīng)癥上折戟，就否認(rèn)它的價(jià)值。

       接下來，該輪到下一波血液疾病管線梯隊(duì)上了。