再生（Regeneration），是一種看似有益的特性，在某些動物譜系中得以良好維持（例如壁虎斷尾重生，蠑螈大腦自愈），但在許多其他譜系中卻在進化和物種形成過程中喪失了。
對于再生能力有限的人類、小鼠等高等哺乳動物而言，尚未實現(xiàn)對其器官再生能力的完全恢復，這主要是由于對于再生失敗與基因組中遺傳變化之間的關聯(lián)了解有限。了解動物進化過程中導致再生能力喪失或獲得的情況，將為再生醫(yī)學帶來新的啟示。
2025 年 6 月 27 日，北京生命科學研究所聯(lián)合北京華大生命科學研究院，在國際頂尖學術期刊 Science 上發(fā)表了題為：Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch 的研究論文。
該研究基于華大自主研發(fā)的時空組學技術 Stereo-seq 和高通量測序平臺 DNBSEQ-T10，首次發(fā)現(xiàn) Aldh1a2 基因的表達不足導致的視黃酸（RA）合成不足是高等哺乳動物小鼠耳廓再生失敗的核心機制。在激活該基因或補充視黃酸，小鼠耳廓在損傷后實現(xiàn)了再生！
該研究發(fā)現(xiàn)了一個與再生能力進化有關的基因開關，全面揭示了高等哺乳動物器官再生能力丟失的機制，為探索人類受損器官的重建與再生提供了重要靶標和理論依據。
小鼠耳廓為何不能再生？關鍵在這個基因
通過比較策略來識別哺乳動物再生失敗的潛在因果機制，通常會因哺乳動物與再生能力強的低等脊椎動物之間巨大的系統(tǒng)發(fā)育距離而變得復雜。因此，探索再生能力進化的原則，就需要一個易于獲取且再生能力多樣化的器官。哺乳動物的耳廓就是這樣一個器官，它進化出能從周圍環(huán)境中收集聲音的功能，從而更好地區(qū)分環(huán)境噪音和捕食者或獵物。
研究團隊選取了哺乳動物特有器官耳廓（外耳）作為研究對象，基于單細胞 RNA 測序和華大自主研發(fā)的時空組學技術 Stereo-seq，描繪了耳廓可再生物種（兔子、山羊、非洲刺毛鼠）與耳廓不可再生物種（小鼠、大鼠）耳廓損傷后再生/修復的高分辨率單細胞時空動態(tài)過程，逐時逐步觀察傷口處每個細胞類型的變化和基因表達動態(tài)，精確對比再生過程和普通愈合過程有何不同。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)小鼠和大鼠的耳廓再生失敗并非由于組織損傷引發(fā)的芽基形成和增殖過程出現(xiàn)障礙，創(chuàng)傷誘導成纖維細胞（Wound-induced Fibroblast，WIF）的反應是再生耳廓和非再生耳廓之間的關鍵差異。
進一步基因表達研究顯示，小鼠的耳廓再生失敗與視黃酸（RA）合成不足有關，過表達 Aldh1a2 足以挽救小鼠耳廓再生。
耳廓損傷后，Aldh1a2 的激活與耳廓再生能力相關。研究團隊進一步證明了 Aldh1a2 表達的缺乏，以及是視黃酸降解途徑活性的增強，會導致耳廓損傷后的視黃酸產生不足，最終導致耳廓再生失敗。補充外源性視黃酸，足以通過引導創(chuàng)傷誘導成纖維細胞（WIF）形成新的耳廓組織來誘導耳廓再生。
關鍵基因"開關"的進化丟失
那么，為什么小鼠和大鼠的 Aldh1a2 基因表達會不足呢？
研究團隊通過進化生物學比較發(fā)現(xiàn)，對于具有耳廓再生能力的兔子，其 Aldh1a2 基因附近有 6 個活躍的增強子（AE1-AE6），其中，AE1 和 AE5 會在耳廓損傷時會被強烈激活，從而增強 Aldh1a2 的表達，在傷口處源源不斷地產生視黃酸，促進創(chuàng)傷誘導成纖維細胞（WIF）形成，從而實現(xiàn)耳廓再生。
然而，在小鼠對應的基因區(qū)域，只有 1 個活性增強子 AE3，其它耳廓再生相關調控元件均已失活，導致 Aldh1a2 基因表達不足。這一進化上的差異解釋了為何小鼠在耳廓損傷后 Aldh1a2 表達水平低、視黃酸產量不足、無法耳廓再生。
激活關鍵基因，實現(xiàn)小鼠耳廓再生
研究團隊證實，直接過表達 Aldh1a2 基因或外源補充視黃酸，都可以使本不具備再生能力的成年小鼠的耳廓傷口處出現(xiàn)多能性細胞（成纖維細胞），從而重建了耳廓的軟骨與神經組織。也就是說，小鼠耳朵上的傷口不再只是簡單的結疤，而是實現(xiàn)了再生。
此外，研究團隊還將兔子的增強子 AE1 導入小鼠的基因組，結果發(fā)現(xiàn)，受傷后的小鼠耳廓 Aldh1a2 基因表達顯著提高，視黃酸水平增加，耳廓的再生能力也得到了顯著提升。
在再生能力較強的兔子中，Aldh1a2 基因相關的增強子與啟動子相互作用，在耳廓受傷時激活 Aldh1a2 的強表達。在進化過程中，小鼠和大鼠體內此類增強子的活性喪失，導致 Aldh1a2 表達不足以及視黃酸（RA）生成不足。低水平的 RA 信號活性限制了創(chuàng)傷誘導成纖維細胞（WIF）的形態(tài)發(fā)生潛能，從而導致再生失敗，而激活 Aldh1a2 或外源補充 RA 足以重新激活再生。
總的來說，研究團隊基于單細胞時空組技術以及跨物種進化比較，系統(tǒng)描繪了器官損傷后，可再生物種與不可再生物種的細胞組成變化以及基因表達的時空動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)了一個與再生能力進化有關的基因開關，全面揭示了高等哺乳動物器官再生能力丟失的機制，為探索人類受損器官的重建與再生提供了重要靶標和理論依據。
北京生命科學研究所林煒鋒博士研究生、賈小慧博士研究生、北京華大生命科學研究院石小峰副研究員、西北農林科技大學赫秋亞副教授、北京華大生命科學研究院張盼玉助理研究員為論文共同第一作者。北京生命科學研究所王偉研究員、北京華大生命科學研究院鄧子卿研究員和西北農林科技大學羅軍教授為論文共同通訊作者。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp0176
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