再生（Regeneration），是一種看似有益的特性，在某些動(dòng)物譜系中得以良好維持（例如壁虎斷尾重生，蠑螈大腦自愈），但在許多其他譜系中卻在進(jìn)化和物種形成過程中喪失了。
對(duì)于再生能力有限的人類、小鼠等高等哺乳動(dòng)物而言，尚未實(shí)現(xiàn)對(duì)其器官再生能力的完全恢復(fù)，這主要是由于對(duì)于再生失敗與基因組中遺傳變化之間的關(guān)聯(lián)了解有限。了解動(dòng)物進(jìn)化過程中導(dǎo)致再生能力喪失或獲得的情況，將為再生醫(yī)學(xué)帶來(lái)新的啟示。
2025 年 6 月 27 日，北京生命科學(xué)研究所聯(lián)合北京華大生命科學(xué)研究院，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch 的研究論文。
該研究基于華大自主研發(fā)的時(shí)空組學(xué)技術(shù) Stereo-seq 和高通量測(cè)序平臺(tái) DNBSEQ-T10，首次發(fā)現(xiàn) Aldh1a2 基因的表達(dá)不足導(dǎo)致的視黃酸（RA）合成不足是高等哺乳動(dòng)物小鼠耳廓再生失敗的核心機(jī)制。在激活該基因或補(bǔ)充視黃酸，小鼠耳廓在損傷后實(shí)現(xiàn)了再生！
該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與再生能力進(jìn)化有關(guān)的基因開關(guān)，全面揭示了高等哺乳動(dòng)物器官再生能力丟失的機(jī)制，為探索人類受損器官的重建與再生提供了重要靶標(biāo)和理論依據(jù)。
小鼠耳廓為何不能再生？關(guān)鍵在這個(gè)基因
通過比較策略來(lái)識(shí)別哺乳動(dòng)物再生失敗的潛在因果機(jī)制，通常會(huì)因哺乳動(dòng)物與再生能力強(qiáng)的低等脊椎動(dòng)物之間巨大的系統(tǒng)發(fā)育距離而變得復(fù)雜。因此，探索再生能力進(jìn)化的原則，就需要一個(gè)易于獲取且再生能力多樣化的器官。哺乳動(dòng)物的耳廓就是這樣一個(gè)器官，它進(jìn)化出能從周圍環(huán)境中收集聲音的功能，從而更好地區(qū)分環(huán)境噪音和捕食者或獵物。
研究團(tuán)隊(duì)選取了哺乳動(dòng)物特有器官耳廓（外耳）作為研究對(duì)象，基于單細(xì)胞 RNA 測(cè)序和華大自主研發(fā)的時(shí)空組學(xué)技術(shù) Stereo-seq，描繪了耳廓可再生物種（兔子、山羊、非洲刺毛鼠）與耳廓不可再生物種（小鼠、大鼠）耳廓損傷后再生/修復(fù)的高分辨率單細(xì)胞時(shí)空動(dòng)態(tài)過程，逐時(shí)逐步觀察傷口處每個(gè)細(xì)胞類型的變化和基因表達(dá)動(dòng)態(tài)，精確對(duì)比再生過程和普通愈合過程有何不同。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)小鼠和大鼠的耳廓再生失敗并非由于組織損傷引發(fā)的芽基形成和增殖過程出現(xiàn)障礙，創(chuàng)傷誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞（Wound-induced Fibroblast，WIF）的反應(yīng)是再生耳廓和非再生耳廓之間的關(guān)鍵差異。
進(jìn)一步基因表達(dá)研究顯示，小鼠的耳廓再生失敗與視黃酸（RA）合成不足有關(guān)，過表達(dá) Aldh1a2 足以挽救小鼠耳廓再生。
耳廓損傷后，Aldh1a2 的激活與耳廓再生能力相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明了 Aldh1a2 表達(dá)的缺乏，以及是視黃酸降解途徑活性的增強(qiáng)，會(huì)導(dǎo)致耳廓損傷后的視黃酸產(chǎn)生不足，最終導(dǎo)致耳廓再生失敗。補(bǔ)充外源性視黃酸，足以通過引導(dǎo)創(chuàng)傷誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞（WIF）形成新的耳廓組織來(lái)誘導(dǎo)耳廓再生。
關(guān)鍵基因"開關(guān)"的進(jìn)化丟失
那么，為什么小鼠和大鼠的 Aldh1a2 基因表達(dá)會(huì)不足呢？
研究團(tuán)隊(duì)通過進(jìn)化生物學(xué)比較發(fā)現(xiàn)，對(duì)于具有耳廓再生能力的兔子，其 Aldh1a2 基因附近有 6 個(gè)活躍的增強(qiáng)子（AE1-AE6），其中，AE1 和 AE5 會(huì)在耳廓損傷時(shí)會(huì)被強(qiáng)烈激活，從而增強(qiáng) Aldh1a2 的表達(dá)，在傷口處源源不斷地產(chǎn)生視黃酸，促進(jìn)創(chuàng)傷誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞（WIF）形成，從而實(shí)現(xiàn)耳廓再生。
然而，在小鼠對(duì)應(yīng)的基因區(qū)域，只有 1 個(gè)活性增強(qiáng)子 AE3，其它耳廓再生相關(guān)調(diào)控元件均已失活，導(dǎo)致 Aldh1a2 基因表達(dá)不足。這一進(jìn)化上的差異解釋了為何小鼠在耳廓損傷后 Aldh1a2 表達(dá)水平低、視黃酸產(chǎn)量不足、無(wú)法耳廓再生。
激活關(guān)鍵基因，實(shí)現(xiàn)小鼠耳廓再生
研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，直接過表達(dá) Aldh1a2 基因或外源補(bǔ)充視黃酸，都可以使本不具備再生能力的成年小鼠的耳廓傷口處出現(xiàn)多能性細(xì)胞（成纖維細(xì)胞），從而重建了耳廓的軟骨與神經(jīng)組織。也就是說，小鼠耳朵上的傷口不再只是簡(jiǎn)單的結(jié)疤，而是實(shí)現(xiàn)了再生。
此外，研究團(tuán)隊(duì)還將兔子的增強(qiáng)子 AE1 導(dǎo)入小鼠的基因組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受傷后的小鼠耳廓 Aldh1a2 基因表達(dá)顯著提高，視黃酸水平增加，耳廓的再生能力也得到了顯著提升。
在再生能力較強(qiáng)的兔子中，Aldh1a2 基因相關(guān)的增強(qiáng)子與啟動(dòng)子相互作用，在耳廓受傷時(shí)激活 Aldh1a2 的強(qiáng)表達(dá)。在進(jìn)化過程中，小鼠和大鼠體內(nèi)此類增強(qiáng)子的活性喪失，導(dǎo)致 Aldh1a2 表達(dá)不足以及視黃酸（RA）生成不足。低水平的 RA 信號(hào)活性限制了創(chuàng)傷誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞（WIF）的形態(tài)發(fā)生潛能，從而導(dǎo)致再生失敗，而激活 Aldh1a2 或外源補(bǔ)充 RA 足以重新激活再生。
總的來(lái)說，研究團(tuán)隊(duì)基于單細(xì)胞時(shí)空組技術(shù)以及跨物種進(jìn)化比較，系統(tǒng)描繪了器官損傷后，可再生物種與不可再生物種的細(xì)胞組成變化以及基因表達(dá)的時(shí)空動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與再生能力進(jìn)化有關(guān)的基因開關(guān)，全面揭示了高等哺乳動(dòng)物器官再生能力丟失的機(jī)制，為探索人類受損器官的重建與再生提供了重要靶標(biāo)和理論依據(jù)。
北京生命科學(xué)研究所林煒鋒博士研究生、賈小慧博士研究生、北京華大生命科學(xué)研究院石小峰副研究員、西北農(nóng)林科技大學(xué)赫秋亞副教授、北京華大生命科學(xué)研究院張盼玉助理研究員為論文共同第一作者。北京生命科學(xué)研究所王偉研究員、北京華大生命科學(xué)研究院鄧子卿研究員和西北農(nóng)林科技大學(xué)羅軍教授為論文共同通訊作者。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp0176
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