腫瘤治療新時代，正在快步走來。
2023年底，首個PD-1聯用ADC治療一線實體瘤療法獲得FDA上市批準，K藥+Padcev（Nectin4 ADC）在一線治療局部復發(fā)性或轉移性尿路上皮癌對照化療組實現了PFS、OS兩項指標接近翻倍式的獲益。
緊隨而來的，K藥在聯合不同靶點的ADC在非小細胞肺癌（NSCLC）、三陰性乳腺癌（TNBC）等一線治療早期臨床中都展出了良好的抗腫瘤活性，似乎PD-1+ADC突破這些大瘤種一線治療，也只是時間問題。
更炸裂的突破在最近發(fā)生。
2025年6月20日，羅氏宣布了旗下CD20xCD3雙抗Lunsumio+CD79b ADC Polivy組合治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤三期SUNMO研究成功，獲得了較對照組化療方案強陽性的結果，這也很可能意味著全球首個T細胞銜接器+ADC的聯合療法未來將進入商業(yè)化階段。
T細胞銜接器+ADC療法的成功，可能帶來不少的化學反應，包括T細胞銜接器交易的再火爆、CD3雙抗ADC的研發(fā)興起等等。
CD3雙抗+ADC加速填補未滿足臨床需求
眾所周知，彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一種，在全球占所有NHL的25%～30%（在中國占到46%），據WHO統(tǒng)計全球每年約新增DLBCL患者30萬～40萬例，不僅是是成人非霍奇金淋巴瘤中最常見的類型，同時擁有廣闊的治療市場。
值得注意的是，約40%的DLBCL患者在一線治療后出現難治性疾病或復發(fā)，難治性或復發(fā)彌漫性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）往往治療選擇有限及預后非常差，只有極少數患者可以通過常規(guī)免疫化療挽救并進行自體干細胞移植 （ASCT）治療，后線治療急需新型療法補位。
（圖源：Alpha Paipai）
可以看到，CD19 CAR-T、CD20xCD3雙抗聯用化療均在這個領域取得不錯的療效，甚至有望成為后線R/R DLBCL臨床常用或標準方案。
羅氏Lunsumio+Polivy組合（下稱“LP組”）拋出一種更具吸引力的選擇，在治療不適合進行移植的R/R DLBCL患者三期SUNMO研究中，與利妥昔單抗聯合吉西他濱和奧沙利鉑（R-GemOx）相比，LP組mPFS為11.5 個月，對照組mPFS為3.8個月，疾病進展或死亡風險降低了59%（HR=0.41，p<0.0001）；中期分析時，總生存期 (OS) 數據尚不成熟。另外，LP組中達到客觀緩解的患者比例為70.3%，與R-GemOx的40.0%相比，增加了30%；以及完全緩解率為51.4% vs 24.3%，近75%的完全緩解患者在一年后仍處于緩解狀態(tài)，而R-GemOx為44.1%。
安全性方面，CRS發(fā)生在四分之一的患者中，只有不到5%的患者經歷2級或3級CRS事件，同時未見ICANS，LP組相比對照組導致治療中斷的AE更少（2.2% vs. 4.7%）。
全球不止羅氏一家在探索“CD3雙抗+ADC”組合療法，安進DLL3/CD3雙抗與宜聯生物B7H3 ADC探索聯合治療小細胞肺癌潛力，默沙東DLL3/CD3雙抗與第一三共B7H3 ADC同樣探索在小細胞肺癌的治療潛力。
在MNC陸續(xù)探索出“1+1＞2”的療效后，組合賽道大有可為。
PD-(L)1/VEGF雙抗聯合ADC初露崢嶸
PD-(L)1單抗、CD3雙抗聯合ADC都取得了不錯的戰(zhàn)績，那當紅炸子雞PD-(L)1/VEGF雙抗呢？
BioNTech率先給出了答案。
2025年AACR大會上，BioNTech公布了DB-1305（TROP2 ADC）+PM8002（PD-L1/VEGF雙抗）聯合治療實體瘤的一項1/2a期試驗數據，包括67名實體瘤患者（其中有22名鉑耐藥卵巢癌患者），數據顯示：在早期可評估的13名2-4線的13名卵巢癌患者中7名部分緩解（PR），3名疾病穩(wěn)定（SD），ORR為54%，DCR為77%。
值得注意的是，在鉑耐藥卵巢癌這樣預后差和治療手段有限的“冷腫瘤”亞組中，PM8002單藥治療早期臨床數據取得ORR為20.6%、mPFS為8.3個月；在最新披露的DB-1305+PM8002聯用數據顯示：在13名2-4線鉑耐藥卵巢癌患者中，聯合療法取得了54%的ORR（其中7名部分緩解，3名疾病穩(wěn)定），DCR為77%，可以看到聯合療法相比PM8002單藥療效有顯著提升。
（圖源：OC Insights）
安全性方面，從單藥來看DB-1305在治療鉑耐藥卵巢癌早期臨床中≥3級TEAE 發(fā)生率為34.1%；從PM8002聯合化療在治療肺癌、乳腺癌等早期臨床數據中，≥3級TRAE的發(fā)生率區(qū)間在59.5%-86%。而BNT327+BNT325聯合用藥的≥3級TRAE發(fā)生率在26 - 44%，這意味著DB-1305+PM8002聯用并沒有帶來安全性風險的疊加，而是與單藥治療的安全性相似。
獲得BMS認可的BioNTech，正在全面推進自家PD-L1/VEGF雙抗與各個引進的ADC管線聯用，覆蓋各大實體瘤適應癥。
同樣，進行布局還有其他PD-(L)1/VEGF雙抗的開發(fā)者。
康方生物AK112在2025年2月與輝瑞達成臨床合作，計劃2025年中與輝瑞多款ADC啟動聯合臨床試驗，目標覆蓋實體瘤適應癥；同年，三生制藥SSGJ-707與百利天恒達成合作，探索聯用EGFR/HER3雙抗ADC（BL-B01D1）。
隨著更多PD-(L)1/VEGF雙抗聯用ADC的臨床數據出爐，相信很多在談的PD-(L)1/VEGF雙抗BD交易只會加速，因為目前已經從雙抗單藥對比單抗的有效性、聯用的有效性和安全性看到一些趨勢，Buff已經疊滿。
雙抗ADC時代，還會遠嗎
更有意思的是，國內已經有Biotech開始推進CD3雙抗ADC、PD-(L)1雙抗ADC的研發(fā)，不妨以維立志博LBL-058（DLL3/CD3 ADC）、映恩生物DB-1419（ B7-H3/PD-L1 ADC）為例進行初探。
維立志博LBL-058是全球首個DLL3靶向的TCE-ADC，其開發(fā)可能汲取目前市面上DLL3/CD3雙抗的成功經驗，其設計是靶向DLL3的TCE與TOP1i有效載荷偶聯而成，一方面其對DLL3陽性腫瘤有高親和力，另一方面則是調低了與T細胞CD3親和力（降低安全性風險）。
這樣的設計使得LBL-058能夠在DLL3陽性腫瘤細胞存在的情況下選擇性激活T細胞，同時TOP1i有效載荷可通過DLL3介導的細胞內吞作用進入腫瘤細胞，實現“免疫激活+腫瘤精準殺傷”兩大功能；臨床前研究表明，LBL-058誘導強大的T細胞激活及腫瘤定向細胞毒性，于異種移植模型中實現持久的腫瘤消退。
不過未來LBL-058能否實現媲美TCE+ADC的療效和安全性尚未可知，該分子最快在2027年上半年提交IND。
映恩生物DB-1419作為全球首 款B7H3/PD-L1雙抗ADC，由人源化B7-H3/PD-L1雙抗、可切割連接子和創(chuàng)新TOP1i毒素P1003組成。
盡管目前尚未有B7H3/PD-L1雙抗，但映恩生物的B7H3 ADC療效，復宏漢霖和輝瑞的PD-L1 ADC已經為這兩個靶點組合的雙抗ADC機理“鋪了一些路”。一方面，B7H3 ADC已經在大量的臨床數據中證明了治療的廣譜性和療效潛力；另一方面，PD-L1 ADC已經展現出其具備增強T細胞活化的IO療效、針對PD-1耐藥瘤種的強力療效以及治療廣譜性潛力。
這也就意味著DB-1419可能將繼承兩大靶點ADC的特點，在解除免疫抑制或進行免疫激活的背景下更好的定位及殺傷腫瘤細胞，DB-1419已經在免疫重構模型中顯現出優(yōu)于單一靶向B7-H3 ADC的腫瘤抑制能力。目前，DB-1419正在進行全球1/2a期臨床試驗，探索DB-1419在晚期/轉移性實體瘤患者中的潛力。
結語：腫瘤治療迭代已然駛上快車道。
未來，腫瘤巨頭們不僅需要有一個PD-1/“X”雙抗作為Backbone，還或許需要一個TCE管線矩陣作為各個大適應癥瘤種的Backbone，再搭配幾個廣譜的ADC資產，可能才不會在新時代落在下風。
再下一個新時代呢？或許PD-L1/“X”雙抗ADC、CD3/“X”雙抗ADC就能解決問題？
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