2009 年，荷蘭 Hubrecht 研究所的 Hans Clevers 等人使用來自小鼠腸道的成體干細胞培育出首個腸道類器官，開創(chuàng)了類器官研究時代。此后，類器官領域研究成果不斷，許多新型類器官和更復雜的類器官不斷涌現(xiàn)，這些研究新藥開發(fā)、精準治療、再生醫(yī)學等領域帶來了更強大的工具。
然而，目前的類器官中普遍缺乏器官特異性和功能性的血管網絡，尤其是肺和腸道等內胚層器官，缺乏有效的血管化方法，導致肺和腸道類器官結構和功能的不成熟，極大地限制了它們在疾病建模和治療應用方面的應用。
2025 年 6 月 30 日，辛辛那提兒童醫(yī)院/加州大學洛杉磯分校顧名夏團隊和辛辛那提兒童醫(yī)院郭敏哲團隊合作，在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Co-development of Mesoderm and Endoderm Enables Organotypic Vascularization in Lung and Gut Organoids 的研究論文。
該研究首次通過人類誘導多能干細胞（iPSC）成功構建了高度血管化的肺類器官和腸道類器官。這些類器官模型不僅模擬了人類胚胎早期多胚層協(xié)同發(fā)育的復雜過程，更突破了傳統(tǒng)類器官缺乏功能性血管和器官特異性間充質的瓶頸，為研究人類器官發(fā)育和疾病中的復雜細胞間通訊以及再生醫(yī)學提供了一個先進的平臺。
論文第一作者兼共同通訊作者苗一非博士，現(xiàn)為中國科學院動物研究所人類器官生理病理模擬裝置（HOPE）研究員；共同第一作者談誠博士現(xiàn)為北京大學人民醫(yī)院婦產科主治醫(yī)師。
論文第一作者苗一非
苗一非博士，2012 年畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學八年制專業(yè)，獲病理生理學博士學位。之后于美國休斯頓大學、加州大學圣地亞哥分校、希望之城醫(yī)學中心從事博士后研究。2018年先后加入斯坦福大學和辛辛那提兒童醫(yī)院，以講師、助理教授身份進行干細胞以及類器官研究工作。2025 年 1 月，全職加入中國科學院動物研究所，參與人類器官生理病理模擬裝置（HOPE）建設，主要研究方向為利用胚胎干細胞和誘導多能干細胞分化的多種細胞和類器官模型，進行血管以及心肺系統(tǒng)的生理病生理體外模擬和疾病機制的探索。
人體的血管系統(tǒng)（尤其是毛細血管床）在不同器官中表現(xiàn)出顯著的特化，以滿足局部生理需求。這種功能特化在轉錄組水平上也很明顯，正如最近的人類胎兒和成人細胞圖譜所展示的那樣，在這些圖譜中，來自不同器官系統(tǒng)的內皮細胞（EC）形成單獨的細胞簇，突顯了獨特的基因特征。
已有研究表明，每個器官內獨特的微環(huán)境在驅動器官特異性血管內皮細胞和間充質發(fā)育方面發(fā)揮著關鍵作用。然而，在人類發(fā)育過程中器官血管化這一復雜且高度互動的過程在空間和時間上的動態(tài)變化仍知之甚少。要解決這一知識空白，就需要體外平臺不僅包含相關的細胞譜系，還要整合具有精準細胞構型的器官型血管系統(tǒng)。
類器官（Organoid）是一種三維（3D）組織結構，能夠模擬器官的細胞組成和功能，營造出適合研究人類發(fā)育和疾?。ㄓ绕涫瞧鞴偬禺愋匝馨l(fā)育）的微環(huán)境。
已有多個研究團隊專注于涉及多種細胞類型在各自分化后融合的類器官組裝方法。例如，之前有研究嘗試通過引入諸如人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）等原代內皮細胞來使肝臟類器官和大腦類器官血管化。然而，這種方法導致內皮細胞缺乏明確的器官特異性和結構，從而限制了類器官的形態(tài)形成和功能成熟。這些組裝方法無法準確地體現(xiàn)血管細胞在體內器官發(fā)生過程中的發(fā)育情況。
相比之下，在早期發(fā)育過程中，由形態(tài)發(fā)生模式信號引導的多個胚層之間的協(xié)調相互作用，對于器官特異性內皮細胞和間充質細胞的特化和分化至關重要。因此，重現(xiàn)這些復雜的發(fā)育相互作用，對于建立類器官的生理相關血管化至關重要。
然而，源自非中胚層譜系（例如外胚層和內胚層）的類器官的血管化一直特別具有挑戰(zhàn)性。這是因為將人類誘導多能干細胞（iPSC）分化為中胚層譜系與非中胚層譜系需要不同的（有時甚至是相互對立的）信號通路。因此，研究人員們?yōu)橹T如腸道類器官和肺類器官等內胚層類器官的血管化所做的努力，仍未取得實質性突破。
為解決這一問題，之前的研究嘗試通過引入諸如骨形態(tài)發(fā)生蛋白-4（BMP4）、血 管內皮生長因子 A（VEGFA）、成纖維細胞生長因子（FGF）或表皮調節(jié)素（EREG）等促血管生成因子，來擴增在內胚層分化過程中偶然出現(xiàn)的少量內源性內皮祖細胞，從而生成血管化的腸道類器官。盡管這些方法培養(yǎng)出的內皮細胞部分反映了人類胎兒小腸內皮細胞的基因特征，但由此生成的血管在數量上仍然有限，結構和功能也都不成熟，而且常常缺乏器官特異性特征和完整的功能。更重要的是，現(xiàn)有的肺類器官生成方法尚未成功重現(xiàn)人類肺泡毛細血管界面，而這一結構對于氣體交換至關重要。這些限制也是意料之中的，因為大多數從誘導多能干細胞（iPSC）分化出前腸和肺類器官的方案都依賴于強烈抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）和轉化生長因子-β（TGF-β）信號通路。雖然這些條件對內胚層模式形成有效，但與血管和間充質譜系的特化不相容。因此，腸道類器官和肺類器官中缺乏健全的血管化，極大地限制了它們在疾病建模和治療應用方面的生理相關性。
在這項最新研究中，研究團隊利用發(fā)育原理建立了一個體外血管化類器官平臺，該平臺真實地再現(xiàn)了中胚層和內胚層譜系的協(xié)同發(fā)育，該方法可實現(xiàn)內胚層衍生物與器官型內皮/間充質細胞群的高效分化與譜系特化。
傳統(tǒng)構建方法通常需要添加十余種因子，而在該方法中，培育肺類器官僅需 1 種抑制劑--Noggin，培育腸道類器官僅需 3 種激活劑--CHIR99021、FGF4 和 VEGFA。3D培養(yǎng)球內細胞會自發(fā)分泌血管生長必需的信號分子，從而自然形成血管網絡。由此產生的血管化肺類器官和腸道類器官具有器官特異性內皮和間充質，表現(xiàn)出細胞類型多樣性增強、三維結構、細胞存活率和成熟度提高的特點，并展現(xiàn)出真實生理功能--肺血管形成緊密屏障（模擬氣體交換），腸道血管則呈現(xiàn)高滲透性（利于營養(yǎng)吸收），移植到小鼠體內后，類器官血管與宿主循環(huán)系統(tǒng)結合，同時保持了器官特異性，進一步促進了類器官成熟，成功實現(xiàn)了血液灌注，這標志著類器官血管首次具備了體內循環(huán)能力。
這種多譜系類器官系統(tǒng)可用于研究不同疾病背景下異常的細胞間相互作用。肺泡毛細血管發(fā)育不良伴肺靜脈錯位（ACDMPV）是一種先天性肺部疾病，由中胚層 FOXF1 基因突變引起。然而，傳統(tǒng)的肺上皮類器官缺乏表達 FOXF1 的間充質細胞和內皮細胞，這限制了這些模型模擬這種肺部疾病的能力。研究團隊通過將攜帶 FOXF1 基因突變的患者來源的 iPSC 分化為血管化的肺類器官，能夠重現(xiàn)該疾病中由內皮-上皮相互作用中斷所導致的原發(fā)性內皮缺陷以及繼發(fā)性上皮異常。同步構建的腸類器官更重現(xiàn)患者伴發(fā)的腸旋轉不良，首次實現(xiàn)同一平臺模擬多器官互作疾病，這為傳統(tǒng)模型無法破解的復雜病癥帶來曙光。
該研究的亮點：
" BMP 介導的中胚層-內胚層共分化對于器官特異性血管系統(tǒng)至關重要；
" 器官特異性血管系統(tǒng)支持內胚層類器官的發(fā)育和成熟；
" 血管化類器官具有人類胎兒肺和腸的特征；
" 血管化類器官模型模擬了 FOXF1 疾病中異常的內皮-上皮細胞間相互作用。
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