衰老的特征之一是整個生物體中干細(xì)胞的衰老、功能下降以及數(shù)量下降。全身性慢性低度炎癥（炎性衰老）涉及循環(huán)促炎細(xì)胞因子和趨化因子水平升高，并導(dǎo)致干細(xì)胞衰老。異時性聯(lián)體共生（Heterochronic Parabiosis，通過外科手術(shù)將兩只不同年齡的動物的循環(huán)系統(tǒng)連接起來，使其共享血液和體液）研究表明，來自老年個體循環(huán)中的系統(tǒng)性因素可誘導(dǎo)過早衰老，而年輕個體的循環(huán)則能使老年組織恢復(fù)活力。然而，全身性炎癥對肌肉干細(xì)胞（MuSC）衰老的具體影響，目前仍不清楚。
威斯康星大學(xué)麥迪遜分校、羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：Epigenetic erosion of H4K20me1 induced by inflammation drives aged stem cell ferroptosis 的研究論文。
該研究表明，全身性炎癥通過誘導(dǎo)表觀遺傳侵蝕，促進(jìn)肌肉干細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，而長期抑制全身性炎癥，能夠有效預(yù)防鐵死亡，保持肌肉干細(xì)胞數(shù)量，并促進(jìn)肌肉再生和功能恢復(fù)。
衰老是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，其特征是細(xì)胞和組織功能的逐漸衰退。在骨骼肌中，衰老表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量、力量和再生能力下降，導(dǎo)致老年人行動不便和生活質(zhì)量下降。肌肉干細(xì)胞（MuSC），在肌肉修復(fù)和維持方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，隨著年齡的增長，肌肉干細(xì)胞的功能顯著下降，導(dǎo)致老年肌肉的再生潛力降低。這種干細(xì)胞功能的衰退既歸因于肌肉干細(xì)胞內(nèi)部的變化，也歸因于外部因素。
在內(nèi)在因素中，表觀遺傳修飾在調(diào)控基因表達(dá)以及維持干細(xì)胞靜止和激活狀態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。其中一種修飾是 H4K20 甲基化，這是一種關(guān)鍵的組蛋白標(biāo)記，可調(diào)控染色質(zhì)的致密化和基因組的穩(wěn)定性。組蛋白 H4K20 甲基化的失調(diào)與包括肌肉干細(xì)胞在內(nèi)的成體干細(xì)胞隨年齡增長而衰退有關(guān)。精確的表觀遺傳重塑使肌肉干細(xì)胞在受損傷時能夠脫離靜止?fàn)顟B(tài)，并在再生過程中管理炎癥信號。而表觀遺傳侵蝕（Epigenetic erosion），尤其是組蛋白修飾的失調(diào)，是衰老的核心所在，但其與慢性炎癥之間的直接關(guān)系仍研究不足。
干細(xì)胞微環(huán)境中炎癥水平升高，是導(dǎo)致干細(xì)胞衰老的最重要的外在因素之一。在骨骼肌中，已有大量研究表明，年齡相關(guān)的炎癥會抑制其再生。在之前的研究中，該團(tuán)隊已經(jīng)證明了在老年骨骼肌中促炎性 CCR2 信號通路的激活會阻礙年輕肌肉干細(xì)胞在移植到老年宿主后定植和再生的能力，突顯了炎癥環(huán)境的顯著抑制作用。
此外，近期的研究成果強(qiáng)調(diào)了衰老細(xì)胞是肌肉干細(xì)胞微環(huán)境中年齡相關(guān)炎癥的主要誘因，其在該環(huán)境中的積聚會損害肌肉干細(xì)胞對急性損傷的再生能力。而另一方面，全身性（而非局部）炎癥對肌肉干細(xì)胞衰老的貢獻(xiàn)尚未完全明了。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊探討了慢性全身性炎癥如何影響肌肉干細(xì)胞的命運和衰老。
研究團(tuán)隊揭示了一種機(jī)制——全身性炎癥通過表觀遺傳侵蝕（Epigenetic erosion）促使肌肉干細(xì)胞（MuSC）衰老。研究團(tuán)隊證明，年齡相關(guān)炎癥會降低 MuSC 中 H4K20 單甲基化水平，破壞其靜止?fàn)顟B(tài)并誘導(dǎo)其發(fā)生鐵死亡。
具體來說，炎癥信號會下調(diào)負(fù)責(zé) H4K20me1 積累的酶 Kmt5a，從而導(dǎo)致對抗鐵死亡的基因發(fā)生表觀遺傳沉默，從而導(dǎo)致老年肌肉干細(xì)胞中鐵代謝異常、活性氧水平升高以及脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而發(fā)生鐵死亡。值得注意的是，在小鼠 12 個月大時（中老年期）開始長期抑制全身性炎癥，能有效預(yù)防鐵死亡，保持肌肉干細(xì)胞數(shù)量，并促進(jìn)肌肉再生和功能恢復(fù)。
長期抑制炎癥可使骨骼肌恢復(fù)活力，促進(jìn)功能恢復(fù)
總的來說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種表觀遺傳開關(guān)，它將慢性炎癥與肌肉干細(xì)胞衰老和鐵死亡聯(lián)系起來，為對抗年齡相關(guān)肌肉退化提供了潛在治療策略。
https://www.nature.com/articles/s43587-025-00902-5
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