2025年初，國際頂級期刊《自然》報道了一項轟動醫(yī)學(xué)界的突破：9名高風(fēng)險腎細(xì)胞癌患者在接受手術(shù)切除后，接受了個體化癌癥疫苗（PCV）治療，在中位隨訪時間達(dá)到40.2個月時，所有參與者均未出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)，最長無癌生存期達(dá)4年。其中一名患者在首次接種后發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶，第二次接種后病灶竟完全消失。

       這一奇跡的背后，是腫瘤疫苗技術(shù)的革命性進(jìn)展--它不再局限于傳統(tǒng)預(yù)防性疫苗（如HPV疫苗），而是通過激活人體免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)清除癌細(xì)胞，將癌癥從"絕癥"轉(zhuǎn)向"慢性病"甚至"可治愈疾病"的終極武器。

       精準(zhǔn)激活免疫系統(tǒng)的 "抗癌導(dǎo) 彈"

       腫瘤疫苗是一類通過激發(fā)或增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)來防治癌癥的生物制劑，通常含有腫瘤特異性抗原（TSA）或腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的腫瘤細(xì)胞碎片及片段。進(jìn)入人體后激活自身免疫，誘發(fā)特異性免疫應(yīng)答，克服免疫抑制狀態(tài)，提高對特定腫瘤的抵抗，是一種主動免疫治療方法。

       根據(jù)用途，腫瘤疫苗通常分為兩類：一類是預(yù)防性疫苗，通過接種降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險，如HPV疫苗可預(yù)防宮頸癌、陰道癌等，乙肝疫苗可預(yù)防肝癌；另一類是治療性疫苗，以腫瘤抗原為基礎(chǔ)，用于術(shù)后或放化療后的輔助治療，如DC疫苗用于前列腺癌，個體化新抗原疫苗用于黑色素瘤、肺癌等實(shí)體瘤治療。

       與人們的普遍認(rèn)知不同，腫瘤疫苗的研發(fā)已走過120余年的漫長歷程。早在1893年，癌癥免疫治療之父 William B. Coley，發(fā)現(xiàn)了化膿性鏈球菌所分泌的丹毒毒素能夠引起肉瘤晚期患者的腫瘤消退，由此開啟了腫瘤疫苗的研究序幕。

       腫瘤疫苗研發(fā)的核心在于四個關(guān)鍵活性成分：腫瘤抗原、制劑、免疫佐劑和遞送載體。其中，抗原選擇是設(shè)計腫瘤疫苗的首要環(huán)節(jié)和最關(guān)鍵步驟。腫瘤抗原根據(jù)其來源和特性，主要分為兩大類：

       腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）：為腫瘤細(xì)胞中異常高表達(dá)的非突變自身蛋白，如乳腺癌中的 HER2、端粒酶 hTERT 等，這類抗原在正常組織中低表達(dá)或沉默，成為廣譜疫苗的靶向基礎(chǔ)。

       腫瘤特異性抗原（TSAs）：僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的抗原分子，包括基因突變產(chǎn)生的新抗原（如黑色素瘤BRAF突變蛋白）和癌病毒抗原（如HPV E6/E7 蛋白）。因其被免疫系統(tǒng)識別為 "外來異物"，TSAs具有更強(qiáng)的免疫原性，是個體化疫苗的核心靶點(diǎn)。

       腫瘤激發(fā)免疫應(yīng)答 來源：參考資料2

       經(jīng)過百余年的發(fā)展，腫瘤疫苗制劑已形成多樣化的技術(shù)路線，每種都有獨(dú)特優(yōu)勢：

       細(xì)胞疫苗(腫瘤細(xì)胞疫苗或樹突狀細(xì)胞疫苗)

       基于腫瘤細(xì)胞或抗原遞呈細(xì)胞（APCs）開發(fā)，其中GVAX疫苗通過基因技術(shù)修飾腫瘤細(xì)胞使其表達(dá)蛋白因子GM-CSF，從而刺激免疫細(xì)胞反應(yīng)；DC疫苗則提取自體樹突狀細(xì)胞在體外負(fù)載腫瘤抗原，經(jīng)處理后使其在細(xì)胞表面呈遞抗原肽段以刺激T細(xì)胞引發(fā)特異性免疫反應(yīng)。

       蛋白質(zhì)/肽疫苗

       通過誘導(dǎo)針對癌細(xì)胞抗原表位的免疫應(yīng)答發(fā)揮作用，人工合成的抗原蛋白/肽被APC吸收后與HLA分子復(fù)合，經(jīng)T細(xì)胞識別引發(fā)特異性免疫。其中多肽疫苗是臨床試驗中最常用的疫苗，將抗原合成氨基酸長鏈多肽直接注射，能有效被樹突細(xì)胞攝取，同時激活CD4和CD8 T細(xì)胞，產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤免疫。

       核酸疫苗(DNA、RNA或病毒載體)

       核酸疫苗是當(dāng)前尤具前景的新興疫苗方向。其核心原理是將編碼新抗原的DNA或RNA導(dǎo)入人體，利用宿主細(xì)胞的內(nèi)源性機(jī)制表達(dá)目標(biāo)抗原，從而激發(fā)免疫應(yīng)答。這類疫苗能誘導(dǎo)強(qiáng)效的細(xì)胞免疫，通常無需額外佐劑，設(shè)計靈活，可快速、低成本地合成與規(guī)?；a(chǎn)。

       從"不可能"到"可期待"的跨越

       腫瘤疫苗的崛起標(biāo)志著癌癥治療從"被動防御"轉(zhuǎn)向"主動殲滅"的革命性跨越。相較于傳統(tǒng)療法，其核心優(yōu)勢在于三重突破：

•        精準(zhǔn)性，通過靶向腫瘤特異性抗原，疫苗激活的T細(xì)胞能精準(zhǔn)識別癌細(xì)胞"身份標(biāo)簽"（如腎癌疫苗針VHL/PBRM1驅(qū)動突變設(shè)計），顯著避免對正常組織的"誤傷"。
•        持久性，疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞可在體內(nèi)存活數(shù)十年，形成持續(xù)監(jiān)控微轉(zhuǎn)移灶的"永生哨兵"機(jī)制，構(gòu)建長期免疫屏障。
•        系統(tǒng)性，憑借靈活的設(shè)計平臺（如mRNA技術(shù)可同時表達(dá)20種以上抗原），疫苗易于構(gòu)建多靶點(diǎn)聯(lián)合打擊方案（如Moderna的mRNA-5671同步靶向4個KRAS突變）；與手術(shù)、放療及靶向治療協(xié)同，可系統(tǒng)性放大抗癌效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)多維精準(zhǔn)打擊。

       2025年，腫瘤疫苗的臨床數(shù)據(jù)正以顛覆性成果改寫癌癥治療史：

       在胰腺癌領(lǐng)域，新型疫苗Tedopi在II期試驗中使患者12個月生存率飆升至 65%，而歷史數(shù)據(jù)中胰腺癌5年生存率僅8-10%。BioNTech的mRNA 疫苗BNT122聯(lián)合化療，使術(shù)后患者中位無復(fù)發(fā)生存期延長至6年，部分患者的轉(zhuǎn)移灶在加強(qiáng)接種后完全消失。

       在黑色素瘤領(lǐng)域，Moderna與默克合作的mRNA-4157疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑Keytruda，將III/IV期患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低49%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險降低62%，該組合療法已進(jìn)入III期臨床，并獲得美國FDA突破性療法認(rèn)定，有望成為首 款上市的mRNA腫瘤疫苗，最早或?qū)⒂?025年問世。

       在肺癌領(lǐng)域，古巴CIMAvax-EGF 疫苗使晚期非小細(xì)胞肺癌患者中位生存期達(dá)22.46個月，體能狀態(tài)良好的患者生存期接近3年。BioNTech的全球首個mRNA肺癌疫苗BNT116的I期臨床數(shù)據(jù)顯示出令人鼓舞的臨床活性，不僅展示了顯著抗腫瘤活性，疾病控制率（DCR）高達(dá)80%，目前正在全球開展II期臨床試驗。

       腫瘤疫苗憑借獨(dú)特優(yōu)勢與優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)，使mRNA腫瘤疫苗技術(shù)成為尤具潛力的研發(fā)平臺。從31家mRNA企業(yè)披露的管線看，腫瘤免疫領(lǐng)域是當(dāng)前在研項目最多、臨床進(jìn)展最快的方向之一。中信證券預(yù)測，2035年mRNA腫瘤免疫市場規(guī)模或?qū)⑼黄?10億美元。

       腫瘤RNA疫苗進(jìn)行的臨床研究 圖片來源：參考資料4

       這其中，國際上已經(jīng)形成Moderna、BioNTech、CureVac三巨頭格局，他們在mRNA腫瘤疫苗上投入了大量資金，布局了多種mRNA腫瘤疫苗管線。國內(nèi)企業(yè)亦加速追趕：艾博生物的ABO2011、新合生物的XH101等mRNA疫苗已進(jìn)入臨床；立康生命的LK101成為國產(chǎn)首個在FDA獲批的腫瘤新生抗原mRNA疫苗產(chǎn)品，其聯(lián)合消融術(shù)治療肝癌的臨床試驗顯示，12名患者生存期超過4年。

       挑戰(zhàn)與瓶頸

       人們對腫瘤疫苗的期待，是希望其能像當(dāng)年天花疫苗終結(jié)天花大流行一樣消滅癌癥。2022年美國啟動"癌癥登月計劃"，誓言25年內(nèi)將癌癥死亡率降低50%以上，終極目標(biāo)直指癌癥攻克，而腫瘤疫苗正是該計劃最核心的技術(shù)依仗之一。

       然而，雖然腫瘤疫苗在2025年的臨床突破令人振奮，但要全面實(shí)現(xiàn)"無癌生存"的終極目標(biāo)，仍面臨技術(shù)、臨床與產(chǎn)業(yè)化的系統(tǒng)性挑戰(zhàn)。

       在技術(shù)層面，抗原預(yù)測的準(zhǔn)確性不足是首要障礙。腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致同一患者體內(nèi)癌細(xì)胞突變譜差異顯著，即使借助AI算法，不同團(tuán)隊對同一患者樣本的新抗原預(yù)測重合度不足30%，導(dǎo)致部分關(guān)鍵抗原因未被識別而逃逸免疫打擊。

       更嚴(yán)峻的是，腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞構(gòu)筑的"免疫護(hù)城河"，使疫苗激活的效應(yīng)T細(xì)胞易進(jìn)入耗竭狀態(tài)。德國研究顯示，新抗原疫苗僅在強(qiáng)免疫應(yīng)答患者中顯著延長生存期，而半數(shù)患者因免疫抑制微環(huán)境無法獲益。

       在臨床試驗層面，療效評價體系滯后嚴(yán)重制約研發(fā)效率。傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)（基于腫瘤體積變化）無法捕捉疫苗誘導(dǎo)的長期免疫記憶效應(yīng)。如《Nature》報道的腎癌研究中，患者接種后肝轉(zhuǎn)移灶消失，但因多數(shù)病例聯(lián)用PD-1抑制劑，疫苗獨(dú)立療效貢獻(xiàn)率難以精準(zhǔn)量化。

       此外，安全性風(fēng)險仍構(gòu)成現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)，現(xiàn)有疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合療法雖提升應(yīng)答率，但免疫相關(guān)不良事件的疊加效應(yīng)顯著增加。

       在產(chǎn)業(yè)化層面，成本與可及性構(gòu)成雙重困境。個體化疫苗從腫瘤取樣、測序到生產(chǎn)需4-8周，而晚期胰腺癌患者中位生存期僅6個月，不少患者病情在生產(chǎn)周期中惡化。BioNTech的個體化疫苗單劑成本高達(dá)15萬美元，且需-70℃冷鏈運(yùn)輸，這使其在發(fā)展中國家普及舉步維艱。

       同時，監(jiān)管框架滯后拖累商業(yè)化進(jìn)程，個性化疫苗需依患者突變特征單獨(dú)審批，與傳統(tǒng)藥物的標(biāo)準(zhǔn)化流程存在根本沖突。

       面對挑戰(zhàn)，科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)正在多方向探索突破。英國MHRA試點(diǎn)"雙軌制"監(jiān)管，將基因測序等前端流程歸類為醫(yī)療器械審批，疫苗制劑按藥品管理，縮短個性化疫苗審批時間；云頂新耀的EVM14疫苗靶向鱗狀細(xì)胞癌共有抗原，實(shí)現(xiàn)"現(xiàn)貨型"供應(yīng)，大大縮短生產(chǎn)周期，提升產(chǎn)能，降低生產(chǎn)成本，惠及更多患者；與此同時，新型RNA技術(shù)持續(xù)釋放潛力，samRNA、tamRNA及circRNA等通過延長抗原表達(dá)時效或強(qiáng)化免疫激活能力，逐步彌補(bǔ)傳統(tǒng)mRNA疫苗的技術(shù)局限。

       結(jié)語

       不可否認(rèn)，當(dāng)前腫瘤疫苗技術(shù)還有許多缺陷以及待突破的技術(shù)瓶頸，但科學(xué)界正以更快的速度突破瓶頸。隨著環(huán)狀RNA、AI制藥等技術(shù)爆發(fā)，以及監(jiān)管、資本、臨床資源的深度協(xié)同，腫瘤疫苗或?qū)⒃谖磥硎暧瓉?平民化"拐點(diǎn)。到那時，"無癌生存"將不再是理想主義的宣言。

       參考文獻(xiàn)：

       1.《關(guān)于"腫瘤疫苗"，你需要知道什么》，干細(xì)胞者說，2023年4月26日

       2. 《mRNA疫苗技術(shù)在腫瘤領(lǐng)域的技術(shù)介紹與應(yīng)用展望》，健康界，2021年5月27日

       3. 《超10款，有望"治愈"腫瘤的疫苗已在路上！或開創(chuàng)癌癥治療新時代》，梅斯腫瘤新前沿，2024年12月21日

       4.《綜述 | 腫瘤 RNA 疫苗的臨床應(yīng)用進(jìn)展》，中國腫瘤臨床，2025年6月26日