GLP-1正展開史詩(shī)級(jí)征程。

       司美格魯肽今年一季度取代K藥，登頂全球新藥王。GLP-1類藥物2024年全球銷售額超500億美元，據(jù)Jefferies等平臺(tái)數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2031年GLP-1類藥物全球銷售規(guī)模有望超1500億美元，其中減重市場(chǎng)將在2025年后進(jìn)入快速成長(zhǎng)期。浩瀚的藍(lán)海市場(chǎng)，是大品類誕生之地。

       ADA年會(huì)是世界上最大、最負(fù)盛名的糖尿病學(xué)術(shù)會(huì)議之一，高質(zhì)量減重成為最熱主題，口服、超長(zhǎng)效、多靶點(diǎn)、組合療法和新機(jī)制、新靶點(diǎn)是減重藥物主要趨勢(shì)。

       從MNC布局看，諾和諾德與禮來(lái)?yè)碛卸嗫顫摿芫€，形成系統(tǒng)化優(yōu)勢(shì)，默沙東、羅氏、安進(jìn)、阿斯利康與再生元從細(xì)分方向入局，主打一個(gè)差異化特色，比如安進(jìn)超長(zhǎng)效減重藥MariTide可通過每月皮下注射或更低頻率給藥，52周平均減重約20%；中國(guó)Biotech也有讓人眼前一亮的創(chuàng)新，先為達(dá)生物的全球首個(gè)偏向型GLP-1減重藥物埃諾格魯肽，48周減重15.1%，信達(dá)生物IBI3030是一種新型的抗PCSK9偶聯(lián)GLP-1R、GCGR、GIPR多肽分子，可減重且調(diào)節(jié)血糖血脂。

       最引人注目是減重雙巨頭諾和諾德與禮來(lái)的博弈。更大的減重幅度，更全面的心血管代謝和腎臟健康獲益，減重藥一哥諾和諾德在2025 ADA年會(huì)上，發(fā)布司美格魯肽及下一代減重藥CagriSema、amycretin的最新試驗(yàn)數(shù)據(jù)，展示強(qiáng)勁的產(chǎn)品組合，重新定義肥胖癥與糖尿病治療可能性。

       諾和諾德肥胖癥研發(fā)管線 來(lái)源：諾和諾德官網(wǎng)

       新藥王的新高度

       參考阿司匹林、二 甲雙胍，神藥之為神藥，在于擁有超長(zhǎng)的生命周期、超強(qiáng)的延展性。司美格魯肽作為新一代"神藥"，仍有較大潛力可釋放。

       2024年，司美格魯肽收入合計(jì)2018.49億丹麥克朗，約合292.96億美元。2025年一季度，司美格魯肽全球銷售額557.76億丹麥克朗，約合84.38億美元，同比增長(zhǎng)32.17%，正式超過默沙東K藥72.05億美元的銷售額，成為全球藥王。

       新藥王挑戰(zhàn)減重新高度。

       司美格魯肽7.2mg 72周平均減重21%，基本與替爾泊肽15mg打個(gè)平手，而且在3倍劑量的情況下，安全性與耐受性與司美格魯肽2.4 mg一致，為長(zhǎng)期用藥提供保障。

       在2025 ADA年會(huì)上，諾和諾德公布了針對(duì)不伴糖尿病的肥胖癥患者的STEP UP 3b期臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)共納入1407名BMI≥30kg/m?且不伴糖尿病的成人受試者，在第72周時(shí)，接受更高劑量的司美格魯肽7.2 mg治療的受試者相較于安慰劑組實(shí)現(xiàn)平均21%的體重降幅，其中三分之一的受試者體重降幅達(dá)25%或以上。

       在備受關(guān)注的安全性與耐受性方面，司美格魯肽7.2 mg與目前已獲批劑量（司美格魯肽2.4 mg）一致，最常見的不良事件為胃腸道事件，絕大多數(shù)為輕中度，并隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減輕。在STEP UP試驗(yàn)中，3.3%的接受司美格魯肽7.2 mg治療的受試者因胃腸道不良事件停藥，司美格魯肽2.4 mg組和安慰劑組中這一比例分別為2.0%和0%。

       在SURMOUNT-1試驗(yàn)中，替爾泊肽15mg 72周平均減重22.5%，由于不良事件導(dǎo)致的治療中斷率為6.2%。

       增加劑量實(shí)現(xiàn)更顯著的減重效果，且與低劑量安全性一致，司美格魯肽面對(duì)替爾泊肽的競(jìng)爭(zhēng)，戰(zhàn)斗力大幅提高，為有更大體重降幅需求的患者提供新選擇。

       諾和諾德預(yù)計(jì)將于2025下半年在歐盟提交更高劑量的Wegovy?（司美格魯肽7.2mg）的標(biāo)簽更新申請(qǐng)，隨后將在已批準(zhǔn)Wegovy?上市的其他市場(chǎng)陸續(xù)提交注冊(cè)申請(qǐng)。

       據(jù)上海證券，全球超重/肥胖人群總量預(yù)計(jì)超30億，其中90%肥胖患者伴隨至少一種合并癥，較為嚴(yán)重的合并癥包括糖尿病、代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）、慢性腎病及心血管疾病，且33%肥胖患者存在≥3種合并癥共存。

       GLP-1不止于減重，還將開創(chuàng)心血管疾病、代謝疾病長(zhǎng)期管理的新范式。

       司美格魯肽還是太全面了。2025 ADA年會(huì)公布的數(shù)據(jù)進(jìn)一步拓展司美格魯肽在臨床及真實(shí)世界中的證據(jù)，包括肥胖癥及糖尿病患者的心血管代謝和腎臟方面的健康獲益。

       SELECT試驗(yàn)表明，在超重或肥胖且已確診心血管疾病不伴有糖尿病的成人患者中，司美格魯肽可降低主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%，還可降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)15%，降低心衰復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)18%，降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)19%；SELECT研究二次分析結(jié)果表明，在治療的前3個(gè)月內(nèi)，司美格魯肽可使肥胖伴心血管疾病患者的主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)降低37%，在治療的前6個(gè)月內(nèi)，司美格魯肽可使肥胖伴心血管疾病患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%。

       真實(shí)世界研究SCORE表明，相較于未使用者，接受司美格魯肽2.4mg治療使經(jīng)修訂的MACE-3復(fù)合終點(diǎn)（包括非致死性心臟病發(fā)作（心肌梗死）、非致死性卒中或全因死亡）風(fēng)險(xiǎn)顯著降低57%。

       STRIDE試驗(yàn)顯示，司美格魯肽可有效改善T2DM合并外周動(dòng)脈疾病患者的下肢癥狀及運(yùn)動(dòng)功能。

       FLOW試驗(yàn)顯示，司美格魯肽可顯著降低T2DM合并慢性腎臟?。–KD）患者的主要腎臟終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，且這種益處與基線時(shí)的心血管狀況或風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。

       新一代GLP-1減重藥

       在"肌肉保護(hù)+代謝修復(fù)"新一代減重療法上，存在各種創(chuàng)新靶點(diǎn)與GLP-1的協(xié)同聯(lián)用。

       在ActRII通路上，禮來(lái)Bimagrumab（ActRIIA/B單抗）與司美格魯肽聯(lián)用，72周平均減重22.1%，丟失的體重中92.8%源于脂肪組織減少，肌肉只損失2.9%；來(lái)凱醫(yī)藥LAE102（ActRIIA單抗）安全性有望迭代，首次人體研究表明，無(wú)腹瀉報(bào)告，TRAE大多是輕度、無(wú)癥狀的。

       在Myostatin通路上，再生元的Trevogrumab聯(lián)用司美格魯肽24周可減少50.8%的瘦體重流失；ScholarRock的Apitegromab聯(lián)用替爾泊肽24周可減少54.9%的瘦體重流失。

       在新一代減重療法中，GLP-1+amylin將是最早成藥的，諾和諾德布局的兩款GLP-1/amylin新型減重藥均已進(jìn)入臨床后期，進(jìn)度全球最快，將有力應(yīng)對(duì)替爾泊肽和其他潛在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的挑戰(zhàn)。

       Amylin（胰淀素）由胰島β細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送至小腸時(shí)，與胰島素一同分泌到血液中。Amylin是GLP-1信號(hào)通路以外，另一種與饑餓和飽腹感相關(guān)的激素，能夠減少能量攝入，調(diào)節(jié)食物選擇和偏好，其與胰島素共同分泌而發(fā)揮葡萄糖調(diào)節(jié)作用，抑制餐后胰高血糖素釋放，并延遲胃排空。研究表明，amylin受體激動(dòng)劑可以通過減少脂肪量同時(shí)保持瘦體重來(lái)促進(jìn)體重減輕，并且胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度低于GLP-1類藥物。

       Amylin是下一代重磅靶點(diǎn)，MNC競(jìng)相布局。羅氏53億美元與Zealand達(dá)成合作共同開發(fā)amylin激動(dòng)劑petrelintide，I期臨床試驗(yàn)顯示16周減重8.6%；禮來(lái)amylin激動(dòng)劑eloralintide I期試驗(yàn)顯示12周減重11.3%，聯(lián)用替爾泊肽的II期試驗(yàn)已啟動(dòng)。

       諾和諾德CagriSema（司美格魯肽2.4mg+cagrilintide 2.4mg）是一款GLP-1/amylin長(zhǎng)效復(fù)方制劑，在2025 ADA年會(huì)上公布III期臨床試驗(yàn)REDEFINE 1的完整結(jié)果，展示其變革性治療潛力，減重效果已超過替爾泊肽，達(dá)到現(xiàn)有減重干預(yù)措施中觀察到的最高范圍。

       在REDEFINE 1試驗(yàn)中，CagriSema 68周平均減重22.7%，其中40.4%的受試者體重降幅達(dá)25%或以上，23.1%的受試者體重降幅達(dá)30%或以上，效果堪比縮胃手術(shù)。CagriSema安全性與耐受性與GLP-1類藥物相當(dāng)，最常見的不良事件為胃腸道事件，且大多為輕至中度一過性癥狀，因不良事件導(dǎo)致的停藥率為6%。

       不同于CagriSema是兩種獨(dú)立活性成分的組合，amycretin是全球首個(gè)具有GLP-1和amylin雙重激動(dòng)作用的單分子，在單分子中整合兩種通路，并在食欲控制方面發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。

       Amycretin減重效果比CagriSema更猛，有望成為媲美司美格魯肽的大品類。皮下注射amycretin Ib/IIa期試驗(yàn)數(shù)據(jù)在2025 ADA年會(huì)上展示，60mg劑量36周平均減重24.3%，而且并未出現(xiàn)減重平臺(tái)期，意味著延長(zhǎng)治療周期可能使體重繼續(xù)降低。劑量遞增至60mg時(shí)，受試者仍然耐受，最常見的不良事件是胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率和特征與GLP-1/GIP受體激動(dòng)劑及amylin受體激動(dòng)劑早期研究結(jié)果相似，大多數(shù)為輕度至中度，且在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)緩解。

       口服amycretin也帶來(lái)驚喜，I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示最高劑量組12周平均減重13.1%，而且并未出現(xiàn)減重平臺(tái)期，在更長(zhǎng)的治療持續(xù)時(shí)間里可能實(shí)現(xiàn)與注射版相似的減重效果。在所有測(cè)試劑量下安全性與耐受性良好，與其他GLP-1及amylin受體激動(dòng)劑一致，最常見的不良事件是胃腸道反應(yīng)，為輕至中度。

       諾和諾德計(jì)劃于2026年第一季度啟動(dòng)皮下注射和口服amycretin針對(duì)超重或肥胖的成人患者的III期臨床開發(fā)項(xiàng)目。

       據(jù)諾和諾德官網(wǎng)數(shù)據(jù)，截至2024年底，GLP-1類藥物覆蓋全球糖尿病與肥胖癥患者僅約2000萬(wàn)人，滲透率還很低。減重市場(chǎng)剛剛進(jìn)入高成長(zhǎng)期，還有1000億美元級(jí)增量空間，參與的頭部企業(yè)將實(shí)現(xiàn)共贏。

       作為GLP-1先行者，諾和諾德正在鞏固領(lǐng)頭羊地位，司美格魯肽遇強(qiáng)則強(qiáng)，以更高劑量突破20%的體重降幅，且安全性、耐受性良好；GLP-1/amylin新型減重藥更是突破現(xiàn)有減重療法的天花板，CagriSema 68周平均減重22.7%，皮下注射amycretin 36周平均減重24.3%，口服amycretin最高劑量組12周平均減重13.1%，且能夠增強(qiáng)能量代謝、保持瘦體重。

       正是由于良性競(jìng)爭(zhēng)，百花齊放，使得減重創(chuàng)新療法風(fēng)起云涌，給患者帶來(lái)持久、全面的臨床獲益。

       參考資料

       [1] 國(guó)信證券：下一代減重藥物梳理，關(guān)注潛在出海機(jī)會(huì)

       [2] 醫(yī)藥魔方：減重新靶點(diǎn)風(fēng)暴|ADA 2025

       [3] 開源證券：MNC加速布局減重降糖千億美金賽道，開啟BD黃金窗口期

       [4] 諾和諾德對(duì)本文亦有貢獻(xiàn)