電壓門控鈉（Nav）通道通過介導(dǎo)膜去極化時(shí)鈉離子（Na+）的快速內(nèi)流來控制神經(jīng)元和肌肉的膜興奮性。這些功能由核心的 Nav結(jié)構(gòu)驅(qū)動，該結(jié)構(gòu)由一個中央孔道結(jié)構(gòu)域（PD）和四個環(huán)繞的電壓感受結(jié)構(gòu)域（VSD）組成。
在人類的九種 Nav 亞型（Nav1.1 - 1.9）中，由 SCN8A 基因編碼的 Nav1.6 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，尤其在軸突遠(yuǎn)端起始段的密度極高，其功能紊亂與癲癇等神經(jīng)疾病密切相關(guān)。然而，Nav1.6 雖然功能強(qiáng)大，但靶向藥物極少，開發(fā)其精準(zhǔn)、特異性強(qiáng)的新型分子一直是神經(jīng)藥理領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。
2025 年 7 月 4 日，深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院顏寧/黃健團(tuán)隊(duì)在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：Phrixotoxin-3 binds to three distinct antagonistic sites on human Nav1.6 的研究論文。
該研究首次揭示了蜘蛛毒素 Phrixotoxin-3（PaurTx3）通過三位點(diǎn)協(xié)同調(diào)控人源電壓門控鈉通道 Nav1.6，為多肽類藥物設(shè)計(jì)提供了新思路。
Phrixotoxin-3（PaurTx3）是一種來自狼蛛的神經(jīng)毒素，幫助蜘蛛麻痹獵物神經(jīng)。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)首次完整解析了 PaurTx3 毒素與 Nav1.6 結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。令人驚訝的是，PaurTx3 并非單點(diǎn)調(diào)控，而是與三個不同拮抗位點(diǎn)結(jié)合，從而精準(zhǔn)靶向 Nav1.6 通道--電壓感受結(jié)構(gòu)域 VSDI、VSDII ，以及通道胞內(nèi)門控位點(diǎn)（位點(diǎn)I）。
PaurTx3 通過三位點(diǎn)協(xié)同調(diào)控 Nav1.6 通道
這項(xiàng)研究不僅揭示了毒素多點(diǎn)協(xié)同調(diào)控 Nav1.6 的機(jī)制，還為結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的多肽類藥物設(shè)計(jì)帶來諸多啟發(fā)，有望開發(fā)靶向 Nav1.6 通道且具有全新作用模式的抗癲癇、鎮(zhèn)痛及神經(jīng)保護(hù)藥物。
北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心研究員、深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)始院長、深圳灣實(shí)驗(yàn)室主任顏寧和深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院特聘研究員黃健為論文共同通訊作者。原普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系博士后范瀟和清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后陳嬌鳳為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41422-025-01141-4
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