程序性壞死（Necroptosis），也叫壞死性凋亡，是一種有別于細(xì)胞凋亡的程序性細(xì)胞死亡方式，這是一種促炎性、裂解性細(xì)胞死亡，由 MLKL 蛋白執(zhí)行。在各種炎癥信號(hào)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生程序性壞死時(shí)，RIPK3 會(huì)使 MLKL 發(fā)生磷酸化，MLKL 從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜，導(dǎo)致膜破裂并釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMP）。
2025 年 7 月 3 日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院王曉東院士團(tuán)隊(duì)（丁璋誠(chéng)博士為第一作者）在 Cell 子刊 Molecular Cell 上以封面論文形式發(fā)表了題為：MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，MLKL 在誘導(dǎo)細(xì)胞程序性壞死時(shí)通過(guò)釋放線粒體 DNA（mtDNA）激活 cGAS-STING 通路，從而導(dǎo)致干擾素β（Ifnb）表達(dá)上調(diào)，引發(fā)炎癥，這一過(guò)程獨(dú)立于細(xì)胞膜破裂。在程序性壞死介導(dǎo)的炎癥性腸病（IBD）小鼠模型中，STING 抑制劑能加速腸道炎癥消退。這項(xiàng)研究深化了我們對(duì)程序性壞死的理解，并對(duì) IBD 治療具有積極意義。
眾所周知，線粒體是細(xì)胞的能量工廠，但當(dāng)其內(nèi)外兩層膜均遭破壞時(shí)，它們就會(huì)成為引發(fā)炎癥的強(qiáng)大力量。在這個(gè)封面中，研究團(tuán)隊(duì)用汽水瓶作比喻來(lái)形象地展示這一轉(zhuǎn)變。瓶子代表線粒體，而逸出的氣泡則象征著線粒體 DNA（mtDNA）的釋放--這是先天免疫的一個(gè)關(guān)鍵激活因素。一個(gè)標(biāo)有"MLKL"的開(kāi)瓶器形象地說(shuō)明了 MLKL（一種程序性壞死效應(yīng)蛋白）在使線粒體膜通透化方面的作用，就像開(kāi)瓶器能釋放密封汽水瓶中的壓力一樣，MLKL 會(huì)破壞線粒體的完整性，引發(fā)線粒體 DNA 泄漏和炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。封面插畫(huà)由 Mengli Shi 創(chuàng)作。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，磷酸化的 MLKL（pMLKL）也會(huì)轉(zhuǎn)移到線粒體，并誘導(dǎo)一種微管依賴(lài)的線粒體 DNA（mtDNA）釋放。釋放的 mtDNA 激活了 cGAS-STING 通路，從而導(dǎo)致干擾素β（Ifnb）表達(dá)的上調(diào)。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)由程序性壞死介導(dǎo)的炎癥性腸病（IBD）小鼠模型中，干擾 cGAS-STING 通路可減輕炎癥并促進(jìn)腸道恢復(fù)。因此，MLKL 不僅通過(guò)釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMP）信號(hào)以非細(xì)胞自主的方式誘導(dǎo)炎癥，還通過(guò)導(dǎo)致線粒體 DNA 泄漏到細(xì)胞質(zhì)中以細(xì)胞自主的方式激活 cGAS-STING 通路，從而引發(fā)炎癥。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，在程序性壞死過(guò)程中，磷酸化的 MLKL（pMLKL）除了破壞細(xì)胞膜外，還會(huì)導(dǎo)致線粒體膜破損并釋放其中的 mtDNA，進(jìn)而激活 cGAS-STING 通路，誘導(dǎo)干擾素β（Ifnb）表達(dá)。在程序性壞死介導(dǎo)的炎癥性腸病（IBD）小鼠模型中，STING 抑制劑能加速腸道炎癥消退。這項(xiàng)研究深化了我們對(duì)程序性壞死的理解，并對(duì) IBD 治療具有積極意義。
論文鏈接：
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00505-2
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