近日，由紐約大學(xué)坦登工程學(xué)院陳偉強(qiáng)教授領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)，成功研發(fā)出一款革命性的微型裝置——“白血病芯片”。這款與顯微鏡載玻片尺寸相當(dāng)?shù)男酒?，首次?shí)現(xiàn)了人體骨髓物理結(jié)構(gòu)與功能性免疫系統(tǒng)的三維重構(gòu)，為血液癌癥治療領(lǐng)域帶來(lái)了突破性進(jìn)展。該研究成果已發(fā)表于Nature Biomedical Engineering期刊，標(biāo)志著免疫療法臨床前評(píng)估模式將迎來(lái)重大變革。
這項(xiàng)新技術(shù)使科學(xué)家能實(shí)時(shí)觀(guān)察免疫治療藥物在高度模擬人體環(huán)境中的抗癌作用機(jī)制。
這項(xiàng)創(chuàng)新恰逢美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）近日宣布逐步取消單克隆抗體等藥物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要求的政策節(jié)點(diǎn)。FDA同步發(fā)布全面路線(xiàn)圖，旨在減少臨床前安全性研究中的動(dòng)物測(cè)試，而該芯片技術(shù)正是監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)的新型替代檢測(cè)方法典范。
芯片構(gòu)成
這款白血病芯片通過(guò)精密的微流控技術(shù)，在體外重建了骨髓的三維結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)基于聚二甲基硅氧烷（PDMS）復(fù)制模塑技術(shù)，設(shè)計(jì)包含中央竇、髓腔和骨內(nèi)膜的三維互聯(lián)結(jié)構(gòu)。
研究團(tuán)隊(duì)將患者骨髓單核細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞（包括血管細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等）以及白血病母細(xì)胞嵌入纖維蛋白水凝膠中，通過(guò)細(xì)胞自組裝及生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)，形成可灌注的血管網(wǎng)絡(luò)。
值得關(guān)注的是，芯片內(nèi)的骨髓基質(zhì)細(xì)胞能夠自主分泌膠原蛋白、纖連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分，形成與人體高度相似的免疫生態(tài)位。
單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）顯示，芯片培養(yǎng)9天后仍維持髓系（如CD14?單核細(xì)胞、CD68?巨噬細(xì)胞）和淋巴系（如CD8?、CD4? T細(xì)胞）細(xì)胞的多樣性，且血管網(wǎng)絡(luò)完整。
芯片用途：實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)CAR-T
首先在這項(xiàng)研究中得到應(yīng)用的是CAR-T，研究人員在芯片中模擬抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療，并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)其動(dòng)態(tài)行為。
通過(guò)延時(shí)成像技術(shù)，科研人員首次在活體系統(tǒng)中清晰觀(guān)測(cè)到CAR-T細(xì)胞治療的全過(guò)程。
他們跟蹤了單個(gè)CAR-T細(xì)胞（DiD標(biāo)記）在髓腔區(qū)域的遷移軌跡，發(fā)現(xiàn)其以1.213μm/min的平均速度主動(dòng)巡邏，并在識(shí)別CD19?白血病細(xì)胞后減速形成免疫突觸，釋放穿孔素和顆粒酶B。CAR-T細(xì)胞與白血病細(xì)胞相互作用后，表面激活標(biāo)志物CD25和CD69表達(dá)顯著上調(diào)，并分泌干擾素-γ（IFNγ）、顆粒酶B等細(xì)胞毒性因子
scRNA-seq顯示，非CAR-T細(xì)胞（如Mock T，未被轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞）在芯片中亦被激活，這表明CAR-T治療可能通過(guò)旁觀(guān)者效應(yīng)影響整體免疫環(huán)境。
在模仿CAR-T治療后，研究人員又借此機(jī)會(huì)對(duì)CAR-T耐藥、復(fù)發(fā)等場(chǎng)景進(jìn)行了模擬，并解析了CAR-T細(xì)胞與骨髓微環(huán)境的相互作用。
例如耐藥模型就采取了注入低劑量的CAR-T細(xì)胞（2500個(gè)）；
復(fù)發(fā)模型則采取在白血病母細(xì)胞中混入5%或1%的CD19?克隆，CAR-T細(xì)胞清除CD19?細(xì)胞后，CD19?細(xì)胞因選擇性壓力而擴(kuò)增。
研究人員通過(guò)解析CAR-T與骨髓微環(huán)境相互作用后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CAR-T細(xì)胞激活后，血管細(xì)胞上調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1），單核細(xì)胞增強(qiáng)HLA-DR表達(dá)，且MIP-1β等細(xì)胞因子分泌增加。
scRNA-seq顯示，骨髓基質(zhì)細(xì)胞在CAR-T治療中上調(diào)干擾素誘導(dǎo)跨膜蛋白（IFITM）家族成員及色氨酰-tRNA合成酶（TrpRS），提示基質(zhì)細(xì)胞通過(guò)代謝和信號(hào)通路調(diào)控免疫反應(yīng)
評(píng)估更多CAR-T
研究通過(guò)芯片評(píng)估了不同CAR設(shè)計(jì)、制備工藝及患者來(lái)源的CAR-T細(xì)胞功能。
研究發(fā)現(xiàn)，第二代CD28ζ-CAR、ICOSζ-CAR和4-1BBζ-CAR均能在芯片中清除白血病，但4-1BBζ-CAR分泌更多IL-13（TH2型細(xì)胞因子），而CD28ζ-CAR和ICOSζ-CAR分泌更多IL-10。
縮短體外培養(yǎng)時(shí)間（3天 vs. 9天）的CAR-T細(xì)胞（D3-CAR）在低劑量下療效更優(yōu)，且增殖能力和細(xì)胞因子分泌更強(qiáng)。
而從患者細(xì)胞來(lái)源方面，4例患者（3例B-ALL，1例非B-ALL肺癌）的CAR-T細(xì)胞中，僅肺癌患者來(lái)源的PD145-CAR-T細(xì)胞在芯片中實(shí)現(xiàn)緩解，其細(xì)胞因子分泌指數(shù)顯著。
整合IL-18的4-1BBζ-CAR-IL18在芯片中表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性及TH2型細(xì)胞因子分泌，尤其在低效患者來(lái)源CAR-T細(xì)胞中改善療效。
總結(jié)
這款白血病芯片為CAR-T細(xì)胞療法提供了革命性的臨床前評(píng)估工具，突破了傳統(tǒng)二維模型的局限，實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞遷移、殺傷及與微環(huán)境互作的實(shí)時(shí)觀(guān)測(cè)，還可以做到系統(tǒng)比較不同CAR設(shè)計(jì)、制備工藝及患者來(lái)源產(chǎn)品的療效，支持治療方案的個(gè)體化優(yōu)化。
未來(lái)該研究可能通過(guò)患者特異性芯片，為自體CAR-T細(xì)胞療法建立體外篩選平臺(tái)，完善全流程的個(gè)性化治療方案。
參考來(lái)源：
Chao Ma et al, Bioengineered immunocompetent preclinical trial-on-chip tool enables screening of CAR T cell therapy for leukaemia, Nature Biomedical Engineering (2025). DOI: 10.1038/s41551-025-01428-2
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