開發(fā)出一種有效的 Rett 綜合征療法一直極具挑戰(zhàn)性，這在很大程度上是因為這種罕見的遺傳疾?。?10000 名女孩中就有 1 名患?。┧橛械恼J(rèn)知和身體損傷十分復(fù)雜，患者因 X 染色體上的 MeCP2 基因突變，導(dǎo)致出現(xiàn)重復(fù)的手部動作、語言障礙和癲癇發(fā)作，同時還伴有非神經(jīng)系統(tǒng)器官（包括消化系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)）的問題。
而現(xiàn)在，哈佛大學(xué) Wyss 研究所的研究團(tuán)隊通過利用人工智能（AI）驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)流程取得了重大突破，他們發(fā)現(xiàn)，一種名為伏立諾他（Vorinostat，一種已獲美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤的組蛋白去乙酰化酶抑制劑）的藥物，對 Rett 綜合征具有良好的治療前景，在臨床前模型中，該藥物在多種神經(jīng)元和非神經(jīng)元組織中均表現(xiàn)出疾病修復(fù)能力。
該研究以：AI-enabled drug prediction and gene network analysis reveal therapeutic use of vorinostat for Rett Syndrome in preclinical models 為題，于 2025 年 7 月 1 日，發(fā)表在了 Communications Medicine 期刊。
Rett 綜合征的困境
Rett 綜合征是一種由 X 染色體上 MeCP2 基因突變引發(fā)的罕見遺傳?。ㄅl(fā)病率約1/10000）。患者除出現(xiàn)重復(fù)性手勢、語言障礙、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，還會伴隨消化、肌肉及免疫系統(tǒng)的多器官損傷。
該疾病雖然是由單個基因突變引起，但該基因突變會引發(fā)多個基因的表達(dá)變化，進(jìn)而損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及其他多個器官的功能，這使得基于單一藥物靶點開發(fā)廣泛有效的治療方法異常困難。此外，由于缺乏足夠廣泛且具有生物學(xué)相關(guān)性的藥物篩選，以及在識別涉及多個器官的多種表型的臨床相關(guān)靶點方面存在固有的復(fù)雜性，這一問題變得更加復(fù)雜。
AI 驅(qū)動的新藥發(fā)現(xiàn)
研究團(tuán)隊通過自主研發(fā)的 nemoCAD 人工智能系統(tǒng)，顛覆了傳統(tǒng)"單一靶點"藥物開發(fā)模式：
1、構(gòu)建動物模型：利用非洲爪蟾蝌的蚪模擬人類 MeCP2 基因突變，這些蝌蚪能夠重現(xiàn) Rett 綜合征的多器官癥狀，包括發(fā)育和行為遲緩、癲癇發(fā)作以及腸道、肌肉和大腦異常；
2、全基因組分析：對比健康與患病蝌蚪的全基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)變化；
3、藥物反向篩選：基于美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）LINCS 數(shù)據(jù)庫中 19800 種藥物誘導(dǎo)的基因表達(dá)特征，鎖定能逆轉(zhuǎn)病理變化的候選藥物。
結(jié)果顯示，用于治療皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤的組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDAC抑制劑）--伏立諾他（Vorinostat）的治療效果最好。在患病蝌蚪中，該藥物顯著逆轉(zhuǎn)了神經(jīng)、腸道、肌肉等多系統(tǒng)異常。
快速進(jìn)入臨床驗證
基于伏立諾他已獲得 FDA 批準(zhǔn)上市，Wyss 研究所孵化的生物技術(shù)公司 Unravel Biosciences 將啟動快速轉(zhuǎn)化：
論文通訊作者 Donald Ingber 博士表示，如果沒有我們獨(dú)特的基于 AI 的藥物發(fā)現(xiàn)計算方法，以及與廣泛模擬 Rett 綜合征特征的創(chuàng)新疾病模型相結(jié)合，就不可能識別并進(jìn)一步開發(fā)伏立諾他作為 Rett 綜合征潛在的首個治愈性療法。這種新的不依賴于靶點的藥物發(fā)現(xiàn)方法被證明極其快速且有效，再加上我們獨(dú)特的技術(shù)轉(zhuǎn)化能力，為我們攻克其他存在巨大需求且同樣極具挑戰(zhàn)性的疾病樹立了典范。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43856-025-00975-8
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