在醫(yī)藥創(chuàng)新不斷挑戰(zhàn)生物學(xué)極限的今天，環(huán)肽類(lèi)藥物正贏得資本與技術(shù)平臺(tái)的高度關(guān)注。這類(lèi)分子兼具小分子的口服潛力與大分子的高親和力特征，有望打通傳統(tǒng)藥物難以覆蓋的靶點(diǎn)空間，特別是"不可成藥"（undruggable）靶點(diǎn)，成為下一代成藥模態(tài)的重要組成。

       一、環(huán)肽藥物創(chuàng)造最新大單

       近日，Argenx宣布與Unnatural Products（以下簡(jiǎn)稱(chēng)UNP）達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)15億美元的合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)面向"不可成藥"靶點(diǎn)的環(huán)肽藥物。

       根據(jù)公告內(nèi)容，此次合作將依托UNP的AI驅(qū)動(dòng)合成環(huán)肽發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，針對(duì)Argenx所指定的一系列尚未披露的"不可成藥"靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)并篩選出具備高效力、高選擇性、且具有口服潛力的候選環(huán)肽藥物。

       UNP將負(fù)責(zé)從靶點(diǎn)到候選分子的前期發(fā)現(xiàn)流程，包括分子設(shè)計(jì)、合成、篩選和體內(nèi)外驗(yàn)證，直至臨床前開(kāi)發(fā)門(mén)檻。Argenx則擁有選定資產(chǎn)、啟動(dòng)臨床試驗(yàn)并主導(dǎo)商業(yè)化的后續(xù)推進(jìn)權(quán)。

       盡管協(xié)議未披露具體的首付款金額與階段性資金支持細(xì)節(jié)，但交易總額高達(dá)15億美元，涵蓋研究、開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化各階段的里程碑付款，以及Argenx行使選擇權(quán)時(shí)的附加支付。此外，UNP還將獲得潛在產(chǎn)品上市后的銷(xiāo)售分成，Argenx也將對(duì)其進(jìn)行股權(quán)投資，體現(xiàn)出雙方在戰(zhàn)略與資本層面的深度捆綁。

       這一合作是迄今為止環(huán)肽領(lǐng)域金額最大的交易之一，充分說(shuō)明Argenx對(duì)該技術(shù)模態(tài)商業(yè)化前景的高度認(rèn)可。

       作為此次交易的技術(shù)核心方，UNP是全球首批實(shí)現(xiàn)合成環(huán)肽規(guī)模化、工程化、智能化開(kāi)發(fā)的平臺(tái)型企業(yè)之一。

       UNP的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于：

•        其平臺(tái)整合了AI建模與藥效預(yù)測(cè)、并行合成（parallel synthesis）與頭尾環(huán)化工藝；
•        引入"direct-to-biology"策略，實(shí)現(xiàn)合成環(huán)節(jié)與生物篩選的快速聯(lián)動(dòng)；
•        強(qiáng)調(diào)環(huán)肽分子的藥物化特性設(shè)計(jì)（如細(xì)胞穿透、穩(wěn)定性、口服可及性）；
•        核心團(tuán)隊(duì)源自加州大學(xué)、Scripps等科研機(jī)構(gòu)，在天然產(chǎn)物合成與機(jī)器學(xué)習(xí)方面具備領(lǐng)先經(jīng)驗(yàn)。

       UNP曾在2024年初與默沙東達(dá)成一項(xiàng)金額達(dá)2.2億美元的合作，用于開(kāi)發(fā)腫瘤領(lǐng)域的挑戰(zhàn)性靶點(diǎn)。此次與Argenx的合作金額則顯著提高，合作深度也更廣。

       Argenx在全球免疫學(xué)創(chuàng)新藥領(lǐng)域已有成功經(jīng)驗(yàn)，其核心產(chǎn)品Vyvgart（依維莫單抗）已在多國(guó)獲批，用于治療重癥肌無(wú)力，并正在拓展至CIDP等多個(gè)適應(yīng)癥。

       此次聯(lián)手UNP，是其"后Vyvgart時(shí)代"全球布局的重要戰(zhàn)略動(dòng)作：

•        在靶點(diǎn)層面，從FcRn等抗體靶向機(jī)制向細(xì)胞內(nèi)、蛋白互作等"結(jié)構(gòu)難度高"的空間進(jìn)發(fā)；
•        在模態(tài)層面，從單一抗體機(jī)制拓展至新型小分子-大分子之間的環(huán)肽中間模態(tài)；
•        在研發(fā)結(jié)構(gòu)上，采用外部平臺(tái)+內(nèi)部推進(jìn)的組合模型，提高新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)速度；
•        在資本結(jié)構(gòu)上，使用"平臺(tái)授權(quán)+股權(quán)投資+銷(xiāo)售分成"的組合結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)與協(xié)同共贏。

       二、環(huán)肽的技術(shù)突破與產(chǎn)業(yè)化挑戰(zhàn)

       盡管環(huán)肽的成藥性?xún)?yōu)勢(shì)已逐步被認(rèn)可，但其廣泛落地仍面臨幾個(gè)工程化挑戰(zhàn)：

•        化學(xué)合成復(fù)雜，尤其是頭尾閉環(huán)與空間構(gòu)象控制；
•        穩(wěn)定性與口服生物利用度難以兼顧；
•        高通量篩選流程尚未形成產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；
•        CMC開(kāi)發(fā)與雜質(zhì)譜控制要求高；

       而UNP的平臺(tái)則正是瞄準(zhǔn)這些環(huán)節(jié)的系統(tǒng)化解決方案，成為各大藥企投資的關(guān)鍵理由。Merck將其稱(chēng)為"Goldilocks模態(tài)"，即結(jié)構(gòu)大小剛好、可設(shè)計(jì)性強(qiáng)、結(jié)合力與穿透性兼?zhèn)涞男禄瘜W(xué)類(lèi)別。

       Argenx這筆交易并非孤例，而是整個(gè)環(huán)肽產(chǎn)業(yè)趨勢(shì)的一部分。近兩年，環(huán)肽領(lǐng)域的代表性交易還包括表1中的案例。

       表1. 近期環(huán)肽交易（不完全統(tǒng)計(jì)）

       其中Argenx的交易金額最高，覆蓋要素最全，顯示出該領(lǐng)域平臺(tái)屬性的進(jìn)一步成熟與行業(yè)內(nèi)對(duì)其價(jià)值的重估。

       三、環(huán)肽藥物模態(tài)的興起

       從平臺(tái)角度看，UNP是AI賦能合成生物技術(shù)在環(huán)肽開(kāi)發(fā)上的成功實(shí)踐。這筆15億美元的合作，不僅會(huì)催生若干免疫疾病新療法，也可能成為"環(huán)肽走進(jìn)主流藥物開(kāi)發(fā)體系"的里程碑節(jié)點(diǎn)。

       隨著生物醫(yī)藥研發(fā)步入深水區(qū)，傳統(tǒng)藥物模態(tài)面臨多重困境--小分子藥物雖具備良好的口服性和組織滲透性，但難以靶向復(fù)雜蛋白互作（protein-protein interactions, PPIs）；而抗體等大分子雖在特異性上表現(xiàn)優(yōu)異，卻受限于遞送方式和細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)難以覆蓋。如何在兩者之間尋找一種既具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜性、又具備"藥物樣性"的中間模態(tài)，成為新藥開(kāi)發(fā)的一大命題。

       環(huán)肽正是在這一結(jié)構(gòu)空隙中異軍突起的關(guān)鍵模態(tài)。其閉環(huán)結(jié)構(gòu)賦予其以下獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：

•        結(jié)構(gòu)剛性 + 構(gòu)象可控：環(huán)肽天然具備空間構(gòu)象限制，能夠在與目標(biāo)蛋白結(jié)合時(shí)提供更高的親和力和選擇性，同時(shí)避免非特異性相互作用所導(dǎo)致的毒性問(wèn)題。
•        可靶向"不可成藥"靶點(diǎn)：許多蛋白互作面是扁平、寬廣、無(wú)明顯小分子結(jié)合口袋的結(jié)構(gòu)，環(huán)肽因其分子大小介于小分子與抗體之間，能夠更好地結(jié)合這類(lèi)界面，實(shí)現(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)手段無(wú)法靶向區(qū)域的結(jié)合。
•        模擬天然產(chǎn)物，設(shè)計(jì)更靈活：自然界中已有眾多環(huán)肽類(lèi)活性物質(zhì)（如環(huán)孢素、萬(wàn)古霉素等），為合成環(huán)肽提供了豐富的先導(dǎo)模板。如今的AI輔助設(shè)計(jì)與構(gòu)象建模技術(shù)更使其在分子級(jí)別得以理性?xún)?yōu)化。
•        模態(tài)平衡：兼具"抗體+小分子"的優(yōu)點(diǎn)：與抗體相比，環(huán)肽具備更小分子量、更低免疫原性、更高穿透能力；與小分子相比，環(huán)肽結(jié)構(gòu)復(fù)雜性高，可實(shí)現(xiàn)更廣的結(jié)合界面、更強(qiáng)的結(jié)合親和力。通過(guò)修飾（如脂化、糖基化、PEG化等）及口服遞送系統(tǒng)優(yōu)化，環(huán)肽分子越來(lái)越具備臨床所需的代謝穩(wěn)定性、體內(nèi)半衰期與組織分布特征。

       多重因素促成了環(huán)肽模態(tài)從實(shí)驗(yàn)室走向產(chǎn)業(yè)化：

•        技術(shù)平臺(tái)：AI驅(qū)動(dòng)合成、并行化學(xué)、多維生物篩選的系統(tǒng)集成；
•        成本因素：自動(dòng)化合成與篩選平臺(tái)大幅降低環(huán)肽研發(fā)成本；
•        投資熱潮：Argenx、Merck、Boehringer 等巨頭連續(xù)出手環(huán)肽平臺(tái)；
•        臨床先例：如MK-0616（默沙東）等藥物進(jìn)入III期，提供可商業(yè)化前景；

       環(huán)肽的興起不是偶然，它不只是一個(gè)"補(bǔ)位者"，更可能成為新藥發(fā)現(xiàn)下一個(gè)十年的主流模態(tài)之一，特別是在復(fù)雜疾?。ò┌Y、自免、感染、罕見(jiàn)病）與結(jié)構(gòu)挑戰(zhàn)性靶點(diǎn)（如PPI、轉(zhuǎn)錄因子、核內(nèi)通路）中，展現(xiàn)出不可替代的潛力。

       參考資料：

       Waldron, J. Argenx sings $1.5B pact to turn Unnatural Products' macrocyclic peptides to "undruggable" targets. Fierce Biotech. 01. 07. 2025.

       Waldron, J. Merck & Co. signs $220M macrocyclic peptide deal after hailing "next wave of drug discovery". Fierce Biotech. 23. 01. 2024.