堿基編輯器（Base editor，BE）是胞嘧啶脫氨酶（cytosine deaminase）或腺嘌呤脫氨酶（adenine deaminase）與核酸酶活性喪失的 CRISPR 蛋白（dCas）共價(jià)融合而成的，其中，胞嘧啶堿基編輯器（CBE）可在基因組中實(shí)現(xiàn) C:G 到 T:A 的堿基轉(zhuǎn)換，腺嘌呤堿基編輯器（ABE）可在基因組中實(shí)現(xiàn) A:T 到 G:C 的堿基轉(zhuǎn)換。
然而，現(xiàn)有的堿基編輯器會(huì)修改編輯窗口內(nèi)的所有胞嘧啶或腺嘌呤，這限制了它們堿基編輯的精確性。
2025 年 7 月 7 日，芝加哥大學(xué)湯瑋欣團(tuán)隊(duì)在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：High-precision cytosine base editors by evolving nucleic-acid-recognition hotspots in deaminase 的研究論文。
該研究聚焦于開發(fā)高精度的胞嘧啶堿基編輯器（CBE），通過定向進(jìn)化改造大腸桿菌的 tRNA 特異性腺苷脫氨酶（TadA），解決了現(xiàn)有堿基編輯器存在的"非特異性編輯"問題，提升了堿基編輯器的精準(zhǔn)度，有助于推動(dòng)為堿基編輯的臨床應(yīng)用。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)大腸桿菌的 tRNA 特異性腺苷脫氨酶（TadA）的核苷酸和序列特異性進(jìn)行了改造，以精準(zhǔn)定位胞嘧啶編輯。
研究團(tuán)隊(duì)通過定向進(jìn)化，對(duì)多個(gè)核酸識(shí)別熱點(diǎn)進(jìn)行策略性采樣，開發(fā)出了 16 種源自 TadA 的 NCN 特異性脫氨酶，這些脫氨酶涵蓋了目標(biāo)胞嘧啶所有可能的 -1 和 +1 上下文，為堿基編輯器的定制提供了按需選擇的脫氨酶。
研究團(tuán)隊(duì)將這些變體應(yīng)用于：
1）糾正 ClinVar 記錄的與疾病相關(guān)的 T:A 到 C:G 轉(zhuǎn)換，在 81.5% 的情況下比傳統(tǒng)的堿基編輯器具有更高的準(zhǔn)確性；
2）在體外模擬兩種癌癥驅(qū)動(dòng)突變--KRASG12D（ACC）和 TP53R248Q（CCG）。
總的來說，這項(xiàng)研究為提出了獲取精確堿基編輯器的通用策略，有助于推動(dòng)堿基編輯的臨床應(yīng)用。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02678-w
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