阿爾茨海默病（AD），是最常見的神經(jīng)退行性疾病，以認(rèn)知能力逐漸衰退為特征，其與兩種蛋白在大腦中的異常聚集密切相關(guān)--tau 蛋白和 β-淀粉樣蛋白（Aβ）。其中，Aβ 蛋白聚集體在神經(jīng)元之間形成，而 tau 蛋白的纏結(jié)主要在神經(jīng)元內(nèi)部形成，相比 Aβ 蛋白，tau 蛋白的異常聚集與阿爾茨海默病的認(rèn)知癥狀及嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。
這些 tau 蛋白聚集體主要形成具有成對(duì)原纖維有序核心的纖維，破壞這些纖維被認(rèn)為是阿爾茨海默病的一種很有前景的治療策略。然而，這些 tau 蛋白纖維極其穩(wěn)定，目前還沒(méi)有能夠有效降解大腦中 tau 蛋白纖維的藥物或方法。
2025 年 7 月 9 日，加州大學(xué)洛杉磯分校侯珂博士作為第一作者兼共同通訊作者，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表了題為：How short peptides disassemble tau fibrils in Alzheimer's disease 的研究論文。
該研究表明，D 型多肽自組裝為淀粉樣蛋白纖維，通過(guò)應(yīng)力釋放導(dǎo)致阿爾茨海默病來(lái)源的 tau 蛋白纖維斷裂，整個(gè)過(guò)程不需要酶活性和外部能量源。這一發(fā)現(xiàn)為淀粉樣蛋白研究引入了一個(gè)新范式。這一精妙的機(jī)制見解不僅加深了對(duì)蛋白質(zhì)聚集動(dòng)力學(xué)的理解，還激發(fā)了創(chuàng)新治療策略，為尋找有效的阿爾茨海默病治療方法注入了新的活力，也為攻克也為攻克其他淀粉樣蛋白聚集相關(guān)疾?。ɡ缗两鹕 ⒑嗤㈩D舞蹈癥）帶來(lái)了新工具，有望徹底改變神經(jīng)退行性疾病的治療格局。
侯珂博士
侯珂，2013 年本科畢業(yè)于蘭州大學(xué)，2019 年博士畢業(yè)于北京大學(xué)，此后在加州大學(xué)洛杉磯分校進(jìn)行博士后研究，現(xiàn)為加州大學(xué)洛杉磯分校助理項(xiàng)目科學(xué)家（Assistant Project Scientist）。
與小分子相比，多肽類的解聚劑更具優(yōu)勢(shì)，包括具有更高的特異性和結(jié)合親和力。特別是，D 型多肽（D-peptide）已知比其對(duì)映體 L 型多肽（L-peptide）的免疫原性更低，在體外對(duì)蛋白酶的敏感性更低，在體內(nèi)也更不易降解。一項(xiàng)針對(duì)一種能解聚 Aβ 低聚物的 D 型多肽的 1 期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其安全性和耐受性良好。
此外，該團(tuán)隊(duì)此前曾報(bào)道過(guò) D 型多肽--D-TLKIVWC，能夠分解從阿爾茨海默病患者腦組織中提取的 tau 蛋白纖維（AD-tau），中和 tau 蛋白纖維的致病散播能力，并在阿爾茨海默病小鼠模型中改善行為缺陷。然而，其潛在的解聚機(jī)制仍不清楚，這為開發(fā)基于 D 型多肽的 tau 蛋白纖維解聚療法帶來(lái)了關(guān)鍵挑戰(zhàn)。
為了理解 D 型多肽對(duì) tau 蛋白纖維的解聚機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并測(cè)試了一系列 D-TLKIVWX 多臺(tái)，它們僅在第七個(gè)氨基酸殘基上有所不同（X 代表不同的氨基酸）。這些 D 型多肽在體外解聚 tau 蛋白纖維的效果各不相同，其中，D-TLKIVWI（氨基酸序列為蘇氨酸、亮氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、色氨酸、異亮氨酸）的效果最佳。
D-TLKIVWX 以不同的效率將 AD-tau 解聚為無(wú)致病性的產(chǎn)物
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，D 型多肽組裝成淀粉樣蛋白樣（mock-amyloid）纖維對(duì)于阿爾茨海默病來(lái)源的 tau 蛋白纖維（AD-tau）的解聚是必不可少的。冷凍電鏡和原子力顯微鏡顯示，這些 D-TLKIVWX 組裝成的纖維具有右手螺旋結(jié)構(gòu)，然而，當(dāng)它們聚集在 AD-tau 纖維表面時(shí)，會(huì)被限制為 AD-tau 纖維的左手螺旋，從而在纖維內(nèi)產(chǎn)生扭曲應(yīng)力。
通過(guò)高速原子力顯微鏡觀察到，D 型多肽組裝成的淀粉樣蛋白樣纖維與 AD-tau 纖維結(jié)合后的左手螺旋緊張狀態(tài)在轉(zhuǎn)變回右手螺旋的松弛狀態(tài)時(shí)所釋放的應(yīng)力，足以破壞 tau 蛋白分子間的局部氫鍵，從而導(dǎo)致 AD-tau 纖維的斷裂，整個(gè)過(guò)程不需要酶活性和外部能量源。
D-TLKIVWX 解聚 AD-tau 的機(jī)制和能量來(lái)源
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)開創(chuàng)性進(jìn)展有望重塑阿爾茨海默病治療手段，揭開了 D 型多肽解聚及其穩(wěn)定的 tau 蛋白纖維的詳細(xì)機(jī)制，為尋找有效的阿爾茨海默病治療方法注入了新的活力，為攻克這一最棘手的神經(jīng)退行性疾病帶來(lái)了新的希望。
重要的是，D 型多肽的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、抗蛋白酶降解且生物相容性良好，還能夠突破血腦屏障發(fā)揮作用，同時(shí)不會(huì)引發(fā)有害的免疫反應(yīng)。此外，這種通過(guò)自組裝特性引入應(yīng)力來(lái)解聚纖維的作用，并不局限于 tau 蛋白，也為攻克其他淀粉樣蛋白聚集相關(guān)疾病（例如帕金森病、亨廷頓舞蹈癥）帶來(lái)了新工具，有望徹底改變神經(jīng)退行性疾病的治療格局。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09244-z
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